Revisiones Bibliográficas

• AQUIQUE URBAEZ, ANDREINA; ODONTOLOGO U.C.V.
  
  
• DE KOK RINCON, INGEBORG; ODONTOLOGO U.C.V.

INTRODUCCIÓN.
La farmacología puede definirse en términos generales como la ciencia que estudia las interacciones entre los sistemas vivos y las moléculas, especialmente de las substancias químicas que son introducidas desde el exterior del sistema. Así pues, esta definición incluye a la farmacología médica: la ciencia de los elementos empleados para prevenir, diagnosticar y tratar enfermedades, así como al importante papel desempeñado por substancias químicas que se encuentran en el ambiente y que causan enfermedades y el empleo de ciertos productos químicos como instrumentos moleculares para el estudio de la bioquímica y la fisiología normales. La toxicología es la rama de la farmacología que trata sobre los efectos adversos de las substancias químicas en los sistemas biológicos. Un fármaco es cualquier molécula que al introducirse en el cuerpo altera la función del organismo mediante interacciones a nivel molecular. (4)

Las interacciones del fármaco con el organismo se dividen por conveniencia en dos clases: Interacciones farmacodinámicas, el efecto del fármaco en el organismo, e interacciones farmacocinéticas, la forma o los mecanismos por los cuales el organismo maneja al fármaco. Los aspectos cuantitativos de la farmacodinamia son el concepto de receptor farmacológico y las relaciones dosis-respuesta y los principios de la farmacocinética son la absorción, distribución, metabolismo y eliminación. Estos procesos farmacocinéticos determinan la rapidez, concentración y por cuanto tiempo el fármaco se encontrará en el órgano blanco. Las variables farmacocinéticas principales son la biodisponibilidad, distribución y depuración. (4)

Un fármaco antimicrobiano ideal presenta toxicidad relativa. Este término implica que el medicamento es dañino para los parásitos, peor no lo es para el huésped. En muchos casos, la toxicidad selectiva es relativa, más que absoluta, lo que significa que el medicamento puede dañar al parásito en concentraciones tales que pueden ser toleradas por el huésped.(4)

El propósito de la quimioterapia antibiótica (antimicrobial) es ayudar a las defensas del huésped a controlar y eliminar los microorganismos que temporalmente han abrumado los mecanismos protectores del huésped. (7)


ROL DE LA FARMACODINAMIA EN LA ERRADICACION BACTERIANA
La farmacodinamia, por una parte es una función de la relación cuerpo humano-droga y la relación bacteria-droga. Los puntos límites de los antibióticos son, por otra parte, números predeterminados artificialmente establecidos por un grupo de individuos. Esta predeterminación da como resultado definiciones de niveles de resistencia como sensible, intermedio o alto. Los puntos límites de los antibióticos son sólo interpretaciones humanas de datos que no siempre reflejan la realidad. (6)

El efecto bactericida, también llamado "actividad microbiológica" es logrado mediante 3 mecanismos requeridos, Primero, el agente antimicrobiano debe unirse a sitios específicos de ataque en una bacteria, que es diferente para cada clase de droga. Segundo, la droga debe obtener suficientes concentraciones para poder ocupar un número crítico de sitios. Finalmente, la droga debe permanecer en los sitios de unión por un periodo suficiente de tiempo de tal manera que mientras la bacteria trata de llevar su metabolismo bioquímico normal, falle por la presencia del antibiótico. La muerte bacteriana es consecuentemente una función de la concentración del antibiótico en el suero y el tiempo de exposición de la bacteria a la droga. La concentración clave a medir es la concentración alrededor del sitio activo. Como se mencionó anteriormente, el tiempo de permanencia del antibiótico en el sitio de unión es otro parámetro importante. Este es controlado por las propiedades farmacocinéticas de la droga en el cuerpo. (6)

Los parámetros usados tradicionalmente para caracterizar los efectos antimicrobianos son la concentración inhibitoria mínima (CIM) y la concentración mínima bactericida (MBC). La CIM es definida como la mínima cantidad de droga antimicrobiana que previene el crecimiento visible de un número predeterminado de organismos (usualmente el 90%) seguido de una incubación por una noche bajo condiciones estandarizadas. El MBC es la concentración más baja de droga que da como resultado la muerte del 99.9% del inóculo original. (6)


DROGAS BACTERICIDAS CONCENTRACION-DEPENDIENTES Y CONCENTRACION-INDEPENDIENTES
Basados en los diferentes mecanismos de la muerte bacteriana, los antibióticos son divididos en 2 clases amplias: drogas bactericidas concentración-dependientes y concentración-independientes (dependientes del tiempo). Las drogas bactericidas concentración-dependientes, tales como los aminoglicósidos y las quinolonas, destruyen a la bacteria rápidamente cuando sus concentraciones en el suero son altas. Bajo estas condiciones, el tiempo de exposición contribuye muy poco al proceso de muerte bacteriana y por ello, puede ser ignorado. La estrategia de dosificación es usar la dosis más alta posible sin causar toxicidad. Usando altas dosis de bactericidas concentración-dependientes, la efectividad del antibiótico es maximizada, y el potencial para el desarrollo de resistencia es minimizado. Si la concentración de la droga es muy baja, existe un riesgo de recrecimiento del organismo con una mayor CIM, que es un factor importante en el desarrollo de resistencia. (6)

Las drogas bactericidas concentración-independientes trabajan mejor cuando la concentración de la droga permanece constante sobre la CIM. La rata de muerte permanece constante una vez que las concentraciones son aproximadamente de 2 a 4 veces la CIM del organismo. Cuando se alcanzan las concentraciones óptimas, la rata de muerte no aumenta con el aumento de la dosis. Bajo estas condiciones, la contribución de la concentración es menor comparada con el tiempo de exposición. El parámetro farmacodinámico simplificado a considerar para estas drogas es el tiempo que las concentraciones en el suero permanecen sobre la CIM. La meta de la terapia es incrementar la efectividad de exterminación de las bacterias maximizando la exposición de la droga. La estrategia de dosificación va a maximizar el tiempo sobre la CIM manteniendo los niveles de concentración de la droga sobre la CIM para el patógeno por tanto tiempo que sea posible durante los intervalos de dosificación. La duración óptima para un antibiótico determinado depende de la bacteria, el sitio de infección, el efecto de inoculación y la inmunocompetencia del huésped. Las drogas bactericidas concentración-independientes están representadas por las beta-lactámicas, incluyendo a las penicilinas y cefalosporinas, así como la clindamicina, metronidazol, vancomicina y probablemente los macrólidos. (6)

Los inhibidores de la pared celular (beta-lactámicos y la vancomicina) con una actividad de erradicación celular dependientes de tiempo lento requieren microorganismos que estén en el proceso de división celular (la pared celular sólo puede ser inhibida cuando se está formando). Por ello, los beta-lactámicos idealmente deberían ser presentados continuamente en el área infectada, dado que la bacteria se divide en diferentes momentos y proporciones. Los agentes bacteriostáticos tales como la eritromicina, la tetraciclina y la clindamicina son activos a cualquier concentración razonable. (7)


ANTIBIOTICOS EN PERIODONCIA
La terapia antimicrobiana periodontal sistémica, está basada sobre la premisa de que microorganismos específicos causan la enfermedad periodontal destructiva y que los agentes antimicrobianos en el saco periodontal pueden exceder las concentraciones necesarias para erradicar los patógenos. (11)

Los agentes antimicrobianos comparten determinantes farmacocinéticos con otras drogas incluyendo la habilidad de pasar a través de las membranas (absorción), difundirse a través del fluido extracelular (distribución), sufrir biotransformación por enzimas hepáticas (metabolismo), y ser eliminados del cuerpo por las rutas renales o fecales (excreción). Además cada agente antimicrobiano demuestra únicas propiedades farmacocinéticas incluyendo la disociación acídica constante (pka), la solubilidad lipídica, el enlace a la proteína del plasma, el volumen de distribución (grado de dispersión de la droga a través de fluidos intracelulares y extracelulares) y el tipo de metabolismo hepático y excreción renal.

El volumen de distribución y la eliminación renal y hepática constituye el mayor determinante de la vida media de una droga (el tiempo requerido para que el pico de concentración de una droga caiga a la mitad en el fluido o compartimiento dado) y de allí depende el intervalo de la dosis apropiada. La determinante del resultado clínico de la terapia antimicrobiana incluye la naturaleza y virulencia del organismo agresor, lugar de la infección, posibilidad de establecer drenaje quirúrgico, habilidad del antibiótico para penetrar la zona infectada, efectos post-antibióticos, reacciones adversas a la droga y eficiencia de la defensa del huésped. (7)

La dosis apropiada de una droga es la cantidad que produce el máximo beneficio con el menor daño posible. La dosis correcta de agentes antimicrobianos es suficiente para ayudar a eliminar las infecciones patógenas con los mínimos efectos adversos sobre la fisiología del huésped y la ecología microbiana. La tendencia actual en la terapia antimicrobiana es aplicar una dosis vigorosa por un tiempo tan corto como la situación clínica lo permita. Tal régimen es deseable dado que un factor principal en el éxito de la mayoría de los agentes antimicrobianos es la altura de la concentración de la droga en el suero y por inferencia la concentración en el tejido infectado. Una duración corta de la terapia antibiótica reduce el riesgo del paciente hacia la toxicidad antibiótica inducida, la alergia y la proliferación de microorganismos resistentes. (7)

Los agentes antimicrobianos pueden emplearse en pacientes con periodontitis en los siguientes supuestos: en el tratamiento de complicaciones sistémicas de abscesos periodontales agudos o de gingivitis ulcerativa necrotizante aguda; para cobertura antibiótica de pacientes con problemas médicos, a fin de evitar complicaciones sistémicas; utilizado como buche en el control de placa y en la prevención de la gingivitis y como un complemento al tratamiento de la bolsa periodontal. Además de este último, los agentes antimicrobianos pueden ser importantes en una o más de las formas siguientes: se pueden emplear como complemento a los tratamientos no quirúrgicos y pueden mejorar la consecución de una nueva inserción y el establecimiento de unos procedimientos de regeneración ósea. (1)

Un enfoque práctico de la terapia antibiótica periodontal para pacientes con periodontitis del adulto progresiva y periodontitis de instalación temprana se presenta bajo la siguiente secuencia de tratamiento:

• La terapia periodontal inicial debería incluir un profundo debridamiento mecánico de la raíz, combinado con un acceso quirúrgico si es necesario.
  
  
• Los antibióticos pueden ser prescritos sobre la base de la necesidad clínica para ulterior tratamiento, los hallazgos de pruebas microbiológicas, el estatus médico y medicaciones actuales del paciente. Regímenes de antibiótico en altas dosis a corto término deberían ser favorecidos.
  
  
• La respuesta clínica debería ser evaluada de 1 a 3 meses después de completada la terapia mecánica. Si la enfermedad periodontal pareciera progresar o si no se resuelve la inflamación, un examen microbiológico de la microbiota subgingival puede ayudar a determinar la presencia y cantidad de supuestos patógenos periodontales remanentes.
  
  
• Si el examen clínico garantiza esto, uno a tres meses después de la terapia antimicrobiana sistémica, otra prueba microbiológica puede ser necesaria para verificar la eliminación subgingival de los patógenos blancos y protegerlos de posibles organismos superinfectantes. Altos niveles de estreptococos sanguis/mitis subgingivales, Actinomyces y especies Veillonella son insinuantes de salud periodontal o mínima enfermedad.
  
  
• Después de la resolución de la infección periodontal, el paciente debería ser colocado en un proGrama de mantenimiento adaptado según el riesgo del paciente. El control de la placa supragingival en la base de soporte de la terapia periodontal, puede ayudar a prevenir la recolonización por supuestos patógenos periodontales. La recurrencia de la enfermedad progresiva, puede sugerir pruebas microbiológicas repetidas y subsecuente antibióticoterapia contra los organismos específicos. (8)

A continuación se dan a conocer las indicaciones de algunos antibióticos utilizados en periodoncia:


TETRACICLINAS
Las tetraciclinas son tal vez los antibióticos que con más frecuencia son utilizados para el tratamiento auxiliar de la periodontitis. Son antibióticos de amplio espectro que inhiben la síntesis de proteínas a nivel de las uniones de transferencia del ácido ribonucléico a los complejos ácidos de los ribosomas. Inhiben la síntesis de proteínas en las bacterias y en un grado mucho menor en las células eucarióticas.
La oxitetraciclina, la clorotetraciclina, la dimetilclorotetraciclina, la doxicilina y la minociclina están incluidas en este grupo. Las últimas dos (doxicilina y minociclina) son semisintéticas, se absorben mejor en el intestino y en consecuencia inhiben menos la flora intestinal normal. A causa de su índole lipofílica, la doxicilina y la minociclina no se depositan con facilidad en los tejidos calcificados. La eficacia de las tetraciclinas en el tratamiento de la enfermedad periodontal ha sido descrita en varios estudios (Ciancio, 1976; Slots y Rosling, 1983). Aunque hay diversas opiniones sobre los beneficios en la terapéutica con éstas (Listgarten y col., 1978; Slots y col., 1979) la mayor parte de los estudios demuestran el efecto benéfico de las tetraciclinas sistémicas más allá del obtenido con solo el raspado y alisado radicular o la cirugía, en especial en la periodontitis juvenil localizada (Zatnbon y col., 1986; Mandell y Socransky, 1988). (2)

Son antibióticos bacteriostáticos de amplio espectro con actividad contra las bacterias Gram positivas y Gram negativas, así como también contra infecciones por Mycoplasmas, Rickettsias, Chlamydias y Actinobacillus actinomycetemcomitans. (3)

Indicaciones: en profilaxis de endocarditis bacteriana, como coadyuvante en la terapia periodontal convencional, gingivitis úlcero-necrosante y en el tratamiento de abscesos dentales. (10)


METRONIDAZOL
El metronidazol (Flegyl) es un nitroimidazol que actúa de modo principal sobre microorganismos anaerobios, entre ellas las espiroquetas, Bacteroides App, Clostridium spp, Trichomonas vaginalis. Se ha demostrado que es eficaz para el tratamiento de la gingivitis ulcero-necrosante aguda (Shinn, 1962) y en el de la periodontitis (Loesche y col., 1981). Un tratamiento de una semana con este antibiótico reduce de manera significativa las proporciones de P. gingivalis y de las espiroquetas en las lesiones periodontales en adultos, y da como resultado un progreso en los parámetros clínicos cuando se utiliza de manera conjunta al debridamiento completo de la raíz. (2)

Indicaciones -, infecciones gastrointestinales y aparato genital femenino, gingivitis ulcerativa aguda, periodontitis refractaria por Porphyromonas gingivalis, infecciones por Prevotella intermedia, abscesos cerebrales, osteomielitis y endocarditis. El Metronidazol se combina con otros antimicrobianos para el tratamiento de las infecciones mixtas por gérmenes aerobios y anaerobios. (3)


METRONIDAZOL + AMOXICILINA
Provee una erradicación relativamente predecible de A. actinomycetemcomitans y Porphyromonas gingivalis en las formas de periodontitis de instalación temprana y de periodontitis refractaria del adulto. En caso de pacientes alérgicos a los betalactámicos se puede sustituir la Amoxicilina por Ciprofloxacina para el tratamiento de infecciones periodontales anaeróbicas mixtas. (10)


ORNIDAZOL
Es otro derivado nitroimidazólico con espectro de eficacia antibiótica al de metronidazol (Wüst, 1977). Sin embargo, su capacidad de absorción en el tracto intestinal así como su mejor cinética ofrecen ciertas ventajas sobre los otros nitroimidazoles (Schwarz y col., 1979). Varios estudios indicaron que - al igual que en el tratamiento auxiliar con metronidazol - el tratamiento auxiliar con ornidazol ofrece beneficios microbiológicos y clínicos adicionales en grupos bien seleccionados, como en el caso de pacientes con periodontitis muy avanzada o pacientes con lesiones periodontales tratadas previamente pero reinfectadas. Se entiende que antes de usar nitroimidazoles debe haber un diagnóstico microbiológico complementario del diagnóstico clínico, para asegurar que los microorganismos subgingivales sean sensibles a la droga. (5)


CLINDAMICINA
La clindamicina es el derivado clorado de la lincomicina y por su actividad bacteriostática, su rango antibacteriano y su eficacia clínica, la han hecho una opción adecuada para los pacientes alérgicos a la penicilina. La clindamicina bloquea la síntesis proteica por unión a los 50S ribosomales bacterianos e interferencia en la transferencia del peptidil. Su actividad es de amplio espectro para los anaerobios obligados y facultativos. Una característica clínica posiblemente significativa es su acumulación en los leucocitos polimorfonucleares. Esto trae como resultado altas concentraciones de la droga en los tejidos inflamados. (2) (12)

A causa de la importancia de los anaerobios en la periodontitis, la clindamicina tiene potencial de agente quimioterapéutico para esta enfermedad. Uno de los primeros problemas que se presentaron con la administración de antibióticos como la lincomicina/clindamicina fue la colitis seudomembranosa ulcerativa relacionada con este antibiótico. Actualmente se sabe que la colitis es resultado de un crecimiento excesivo de Clostridium difficile, que produce toxinas después de administrar antibióticos; el tomar algunas precauciones, para el cuidado gastrointestinal del paciente puede ayudar a reducir este efecto. (2)

La clindamicina ha mostrado ser eficaz contra un amplio número de bacterias periodontales, a concentraciones que se obtienen fácilmente en el líquido del surco gingival y la sangre. La concentración mínima inhibitoria para este antibiótico es menor de 2µg/ml para casi todas las bacterias Gram negativas, principalmente las cepas de Bacteroides (pigmentados y no pigmentados), Wolinella recta, Fusobacterium spp., y Selenomonas (Baker y col., 1983; Walker y col., 1983). A. actinomycetemcomitans es relativamente resistente a la clindamicina. (2) (12)

La clindamicina penetra bien en el fluido crevicular y mantiene sobradas concentraciones para la mínima inhibición de la mayoría de las bacterias asociadas contra la periodontitis del adulto; se ha descubierto como efectiva en el tratamiento de la periodontitis refractaria cuando no responde a la tetraciclina. (10)


AMOXICILINA/ÁCIDO CLAVULÁNICO
Es un antibiótico que resulta de la combinación de Amoxicilina y Ácido Clavulánico, con actividad contra microorganismos Gram positivos y Gram negativos . Es conveniente aclarar que el Acido Clavulánico es un inhibidor de las betalactamasas presentando una mínima actividad antibacteriana intrínseca y una acción sinérgica con el antibiótico, potencializando su efecto. (10)

La terapia con Amoxicilina/Ácido Clavulánico sistémico, puede eliminar patógenos periodontales con procedimientos de regeneración tisular guiada y aumenta la posibilidad para obtener ganancias de inserción clínica. (3)


QUINOLONAS
Otro antibiótico que puede utilizarse en la terapéutica periodontal es la ciprofloxacina. Esta se usa cuando lo indican las pruebas en los cultivos y las de sensibilidad antimicrobiana, en especial en pacientes difíciles que ya han sido tratados. (2)

Es un agente antimicrobiano bactericida. Presenta un amplio espectro de acción siendo activo frente a bacterias Gram positivas y Gram negativas, incluyendo pseudomonas, bacteroides, estreptococos, estafilococos, enterobacterias e incluso cepas resistentes a aminoglicósidos. Presenta poca actividad frente a bacterias anaerobias. (9)


AMINOGLICOSIDOS
La flora periodontal patógena es relativamente resistente a la kanamicina, la neomicina y la estreptomicina, por lo que hay poco interés en estos antibióticos para el tratamiento de las formas habituales de infecciones periodontales. (2)


ESPIRAMICINA
La espiramicina es un antibiótico macrólido activa contra organismos Gram-positivos; se excreta en altas concentraciones en la saliva. Se emplea como complemento del tratamiento periodontal. Algunos estudios han mostrado resultados prometedores con la utilización de la espiramicina en casos de periodontitis avanzada. Es además, una droga no tóxica con muy pocos o raros efectos secundarios y no se emplea en general para problemas médicos. (1)


ERITROMICINA
Se utiliza a menudo como sustituto de la penicilina. Varios investigadores han evaluado su eficacia como antibiótico en el tratamiento periodontal, y en general ha mostrado ser menos eficaz que la mayor parte de los demás antibióticos utilizados. Mills y col., 1979, demostraron que era menos efectiva que la espiramicina para reducir los signos clínicos de la periodontitis, a pesar que ambos antibióticos tienen una estructura química similar y su mecanismo de acción y espectro bacteriano es parecido. (2)


AGENTES ANTISEPTICOS
CLORHEXIDINA
Comparado con la mayor parte de otros agentes antiplaca supragingival tópicos, la clorhexidina (Hibitane) es sin duda el mejor de todos. (2)

Químicamente es una bis-biguanidina catiónica comercializada como sal de gluconato por ser esta forma (salina) la más efectiva. Las concentraciones de clorhexidina de 0. 1 a 2% tienen conocidas propiedades inhibidoras de la placa supragingival. (2)

Una cualidad importante de la clorhexidina es la Substantividad, la cual consiste en la lenta liberación en los tejidos bucales, por lo cual se retiene casi el 30% del ingrediente activo en la cavidad bucal. (2)

La naturaleza bactericida de la clorhexidina en concentraciones de 100 microgramos por milímetro se debe en parte, a su capacidad para orientarse en la porción lipídida de la membrana citoplásmica, de modo que altera la permeabilidad de ésta y permite así la salida de los componentes intracelulares. Sin embargo, la característica principal de su capacidad bactericida, es su unión a las proteínas a través de los grupos carboxilo y a otras moléculas con grupos similares (fosfato), lo cual inhibe las funciones biológicas relacionadas la mayor parte de las bacterias en diferentes grados según Korman en 1986 citado por Genco. (2)

Las bacterias Gram positivas son inhibidas por la clorhexidina y por algunos de sus análogos, a concentraciones de 10 µg/ml o menores, aunque puede haber algunas diferencias. Por ejemplo, S. sanguis es menos sensible que el S. mutans. Las bacterias Gram negativas muestran un rango mayor de variabilidad, aunque algunas tienen un MIC mayor de 100 µg/ml. No está claro si la disminución de la eficacia de la clorhexidina como antimicrobiano tópico a largo plazo se debe a su variabilidad o al surgimiento de mutantes resistentes. (2)

El uso del enjuague bucal con clorhexidina se recomienda entre las consultas de control de placa supragingival y gingivitis. No se ha probado en pacientes con gingivitis ulcerosa necrotizante aguda. En pacientes que padecen tanto gingivitis como periodontitis la presencia o ausencia de inflamación gingival después de uso de clorhexidina no es útil como indicador de periodontitis subyacente. (2)


Conclusiones:
Estos datos farmacodinámicos representan 50 años de investigación, designados para ayudar a los clínicos a escoger juiciosamente el antimicrobiano apropiado y un régimen de dosificación óptimo.

Basado en estos principios, es imprudente usar drogas que provean concentraciones mínimas aceptables dando un resultado clínico mínimo aceptable. Este abordaje puede comprometer la efectividad del agente, causando una rata de fracaso mayor y guiándolo al desarrollo de resistencia. La estrategia clave es seleccionar un antimicrobiano que alcance concentraciones promedio en el suero y concentraciones promedios en el fluido intersticial que excedan el CIM bajo condiciones normales de dosificación. (6)