Revisiones Bibliográficas

• Juan Carlos Martínez. Estudiante del Post-grado de Cirugía Bucal. Profesor Instructor Cátedra de Radiología. Facultad de Odontología. U.C.V
  
  
• Eva Nadorfy de López. Profesora Asociado Cátedra de Bioquímica. Profesora Post-grado Cirugía Bucal. Facultad de Odontología. U.C.V.

INTRODUCCIÓN
El colágeno es una proteína de naturaleza fibrosa y es el principal responsable de la estructura y de la integridad funcional del tejido conectivo.

Entre las funciones de esta macromolécula de la matríz extracelular está la de promover la adhesión celular, activar vías de señal intracelular, regular las actividades de crecimiento y de proteínas y probablemente la de actuar de "iniciador" en el proceso de calcificación de los huesos y dientes. (Herrera, 1993).

La estructura común de todos los tipos de colágeno es la triple hélice (tropocolágeno), formada a partir de las cadenas pro 1 y pro 2 sintetizadas por las células fibroblásticas por traducción de los mRNAs. Después de sufrir hidroxilación y glucosilación, la triple hélice inmadura (procolágeno) es secretada como tal al espacio extracelular del tejido conjuntivo. Conforme las nuevas cadenas pasan hacia cisternas del retículo endoplásmico rugoso (RE) ocurren modificaciones postraduccionales: se elimina los péptidos señal de las tres cadenas por enzimas específicas denominadas procolágeno peptidasas. Luego ocurre la hidroxilación de la prolina y lisina, la formación de enlaces cruzados y el auto-arreglo espontáneo escalonado de los haces de tropocolágeno dirigido por los aminoácidos hidrófobos, con lo cual se termina de sintetizar la fibra madura de colágeno (Van der Rest & col. , 1991).

La secuencia de aminoácidos característica del colágeno, la formación de puentes de hidrógeno y de enlaces cruzados y la eliminación de los aminoácidos terminales sobre las cadenas precursoras, son factores fundamentales para la integridad estructural de la molécula y su correcto funcionamiento. Actualmente se han identificado al menos 19 tipos de colágeno, genéticamente diferentes, codificados por más de 30 genes. En las diferentes enfermedades asociadas al colágeno se han observado mutaciones de uno o varios genes (Prockp, 1985) los cuales originan defectos en la estructura y síntesis del colágeno, según describiremos más adelante.

Dichos defectos hacen disminuir la fuerza de tensión características del colágeno comparable a la de los alambres de acero, y alteran el correcto funcionamiento de la molécula.


SINDROME DE EHLERS- DANLOS (S.E.D)
Es un síndrome hereditario congénito caracterizado por hiperextensibilidad de las articulaciones e hiperelasticidad y fragilidad de la piel con cicatrización defectuosa, fragilidad capilar y nódulos mucinosos o grasas subcutáneas después del traumatismo. El tipo clásico es un rasgo autosómico dominante (Dorland, 1988).

Se han identificado diez tipos diferentes de S.E.D (tabla 1), la heterogeneidad clínica de este síndrome se debe en parte a mutaciones de diferentes genes. En el S.E.D el defecto molecular radica en la incapacidad de convertir el procolágeno en colágeno maduro, (Lichtenstein & col. , 1973) por lo cual estos pacientes presentan acumulación del precursor del colágeno. La mayoría de los pacientes tienen los tipos I, II, III, en este caso no se conoce el defecto molecular, sin embargo estos pacientes presentan la dermis con fibrillas y fibras de colágeno más grandes que las normales y sufren de hipermovilidad articular. Los estudios genéticos han excluído a los genes COL 1A1 y COL 1A2 y COL 3A1 en los tipos I, II, III de S.E.D (Byers. , 1994).

TABLA 1.- DIFERENTES TIPOS DEL SÍNDROME DE EHLERS-DANLOS

AD: autosómico dominante; AR: autosómico recesivo LXR: ligado al cromosoma X recesivo Tomado de : Byers (1994)

El S.E.D. tipo IV resulta de la heterocigosis por mutaciones en el gen COL 3A1 que altera la síntesis, secreción y estructura del colágeno tipo III: se ha encontrado sustitución del Gly por otro aminoácido en las cadenas polipeptídicas (Goldstein. , 1994). La dermis y otro tejidos de estos pacientes son delgados y los haces de fibras de colágeno son pequeñas y los diámetros de las fibrillas generalmente se muestran atróficos. En los fibroblastos dérmicos puede haber acumulación de procolágeno III anormal en el retículo endoplasmático rugoso. Actualmente se puede hacer diagnóstico prenatal de COL 3A1 usando fragmentos de restricción polimórficos (RFLPs). Se han descrito dos alelos nulos para el gen COL 3A1 en algunos pacientes de S.E.D (Pals & col. , 1994).

En el S.E.D tipo VI se observa ausencia de enlaces cruzados por deficiencia de hidroxilación de lisina debido a mutaciones del gen LOH. (Byers, 1994)

El S.E.D tipo VII (A y B) presenta mutaciones del colágeno tipo I: ocurre en el exón 6 del gen COL 1A1, el cual es dominio que codifica para el sitio de proteólisis de la N-proteinasa. En consecuencia se producen alteraciones en la conversión de procolágeno I en colágeno, en la formación de puentes cruzados y la fibrilogénesis, de esta manera disminuye la fuerza de tensión de los tejidos con colágeno tipo I (Byers., 1994).


DERMATOSPARAXIS
Es una enfermedad transmitida genéticamente con carácter recesivo, se manifiesta mediante fragilidad y desgarramiento de la piel, retraso del crecimiento corporal, y formación de fibrillas con características de lazos que fallan en proveer la fuerza tensional normal de los tejidos. Si bien inicialmente fue identificado en reses y ovejas, actualmente se acepta que guarda relación con el síndrome de EHLERS-DANLOS (S.E.D), (Dorland, 1988) Smith & Col. , (1992) describen diferentes casos de Dermatoparaxis en humanos, con signos similares a los del ganado, lo atribuyen a una deficiencia de la actividad de la N-proteinasa procolágeno tipo I, enzima que remueve los propéptidos amino terminales del procolágeno tipo I, razón por la cual se realizan acumulaciones de los precursores del colágeno.

Se ha encontrado diferencias entre la Dermatosparaxis y el S.E.D tipo VII: en primer caso el defecto está ubicado en la enzima N-proteinasa, mientras que en el segundo el defecto está en el sustrato, específicamente en el sitio de inserción donde debe actuar la N-proteinasa debido a una mutación en el exón 6 del gen COL 1A1 (Cole & col., 1986; Smith & col, 1992)


OSTEOGÉNESIS IMPERFECTA
Esta enfermedad está caracterizada por huesos frágiles, piel y articulaciones hiperflexibles o fibrogénesis patológicas ( fibrosis pulmonar, cirrosis hepática o arteroesclerosis ). Generalmente resulta de las mutaciones de los genes COL A1 y COL A2 las cuales causan alteraciones en las secuencias de los aminoácidos de las cadenas Pro del colágeno tipo I: se ha observado sustitución de la arginina por glicina en la posición 154 de estas cadenas (Zhuang & col,. 1994) lo cual da lugar a disfunciones generales del tejido conectivo.


EPIDEMOLISIS BULLOSA DISTRÓFICA (E.B.D)
Es una enfermedad muy heterogénea, puede ocurrir en varias formas. En la forma ampollosa o bullosa distrófica recesiva hay formación de ampollas debido a la separación de la membrana basal epitelial del estroma. Las fibrillas de anclaje, responsables de la unión de la epidermis con la dermis, son anormales o están ausentes. En la forma dominante las lesiones aparecen sobre las articulaciones y pueden afectar la mucosa de la boca. En la forma mortal las lesiones aparecen al nacer y suele ocurrir la muerte antes de los tres meses de edad (Dorland, 1988). Se ha demostrado ligamento genético entre E.B dominante y recesivo con mutaciones de gen COL 7A1 (Uitto & col. , 1994) que codifica para el colágeno tipo VII.

También se han detectado mutaciones en la cadena 1 del colágeno tipo V, lo cual ha originado la sustitución de Asp383 por Ser y de Arg645 por Trp causando anormalidades en la estructura y funciones del colágeno. (Nuytinck, 1994).

Es un trastorno hereditario caracterizado por pérdida sensitiva neural progresiva de la audición, además de pielonefritis o glomerulonefritis progresiva, y en ocasiones defectos oculares (Dorland, 1988). En esta enfermedad se han encontrado defectos estructurales de la cadena 5 del colágeno tipo IV de la membrana basal glomerular, atribuida en forma común a una mutación al gen COL 4A5 ligada al cromosoma X. Las mutaciones pueden ser de una sola base, de inversión, inserción, duplicación o deleción. Dichas mutaciones pueden traer como consecuencia la sustitución de un aminoácido por otro en las cadenas polipeptídicas con graves consecuencias para la estructura del colágeno; así, la sustitución de glicina impide la formación de la triple hélice del colágeno tipo IV (Hudson & col., 1993).


SÍNDROME DE GOODPASTURE
Es una enfermedad autoinmune letal que afecta la membrana basal renal glomerular, la cadena 3 del colágeno tipo IV es el blanco de autoanticuerpos patógenos dirigidos contra las membranas basales glomerular y alveolar. El epítopo se localiza en el extremo carboxilo del dominio NC-1 de la cadena V 3 (IV) y cubre 36 aminoácidos (Hudson & col. , 1993). Una infección o algunos solventes orgánicos son sucesos que se cree que preceden al síndrome y que podrían ser importantes en la etiología de la enfermedad al desenmascarar al epítopo.

A diferencia con el síndrome de Alport las alteraciones estructurales en este último caso se producen en la cadena 5 (IV) de la membrana basal glomerular (Hudson & col. , 1993).


ESCLERODERMIA
Esta enfermedad se caracteriza por la acumulación de colágeno en los tejidos afectados, originado por la sobreproducción de colágeno por fibroblastos residentes en el estroma. Se manifiesta por endurecimiento y contracciones de los tejidos conectivos de cualquier parte del organismo, incluidos, piel, corazón, esófago, riñones y pulmones.

La piel puede estar engrosada, dura y rígida y en ocasiones hay placas pigmentadas. Puede ser generalizado (escleroderma sistémico o difuso), limitado a las porciones distales de las extremidades y la cara (acrosclerosis) o a los dedos (esclerodactilia), o localizados en áreas ovaladas o lineales de algunos centímetros de ancho (morfea). Se observa aumento y tumefacción de fibras de colágeno, pérdida de los elementos elásticos, atrofia de los clavos intrapapilares, depósito de la melanina en las células basales y retención del calcio (Dorland,1988). Pletonen & col., (1990) mediante técnicas de hibridación "in situ" encontraron la expresión aumentada de colágeno tipo I en fibroblastos de dermis de pacientes con esclerodermis, sobre todo en la capa papilar superior y en la dermis profunda. Mientras que Vargas & col. , (1995) encontraron aumento de expresión de genes de colágeno tipo III, VI y VII, además del tipo I anteriormente señalado. Es importante el hallazgo del factor de crecimiento transformante TGF 1, una citocina fibrogénica que en los pacientes con esclerodermia estimula la producción de colágeno (Pletonen & col. , 1990).


CONCLUSIÓN
En la mayoría de los casos las enfermedades asociadas al colágeno resultan de mutaciones de genes que codifican para los diferentes tipos de colágeno, originando alteraciones estructurales y funcionales de la molécula.