Trabajos Originales

Recibido para Arbitraje: 15/02/2013
Aceptado para Publicación: 04/03/2013

Orellana,Mª. A., Profesor Asociado de la Facultad de Odontología de la Universidad Central de Venezuela, Salazar, E.,: Profesor Titular de la Facultad de Odontología de la Universidad Central de Venezuela, Miembro Honorario de la Sociedad Venezolana de Odontopediatría, Del Valle, S., Profesor Asociado de la Facultad de Odontología de la Universidad Central de Venezuela.

CORRESPONDENCIA
Cátedra de Farmacología, Facultad de Odontología, UCV. 0212 60538488 [email protected]




INTRODUCCIÓN

El descubrimiento de la Proteína C Reactiva fue reportado en 1930 por Tillet y Francis; quienes reconocieron que un constituyente del suero de pacientes con neumonía, formaba una reacción de precipitación con el mucopolisacárido C de ciertos grupos de Streptococcus pneumoniae ¹.

La proteína C reactiva (CRP por sus siglas en inglés) es una proteína de fase aguda producida por el hígado, la cual se incrementa en presencia de procesos inflamatorios. Su medición se realiza mediante una prueba de laboratorio general que solo sugiere la presencia de este proceso, mas no, su ubicación. Se utiliza para el seguimiento de enfermedades inflamatorias tales como artritis reumatoidea, lupus eritematoso o vasculitis; así como también, para evaluar la eficacia de las drogas antiinflamatorias indicadas en el tratamiento de estas patologías. Sin embargo, niveles bajos de CRP no indican ausencia de inflamación ya que pueden estar presentes en pacientes que padezcan las entidades mencionadas y la razón de ello es desconocida. A su vez, al ser un test inespecífico, niveles plasmáticos elevados pueden significar una variedad de entidades patológicas, tales como, cáncer, enfermedades del tejido conjuntivo, infección, ataque cardíaco, neumonía neumocóccica, tuberculosis y fiebre reumática, entre otras. Incluso, sus niveles plasmáticos pueden estar elevados en la etapa final del embarazo y en pacientes que toman anticonceptivos orales².

En la actualidad, numerosas investigaciones avalan a la CRP como marcador de enfermedades cardíacas de mucho valor para el pronóstico de las mismas^3,4,5. De acuerdo a Lager y cols la CRP tiene valor predictivo de la mortalidad cardiovascular, sobretodo en asociación con otros factores de riesgo. Los valores normales de CRP varían de un laboratorio a otro y generalmente no hay detectable CRP en sangre, solo trazas. De acuerdo a la Asociación Americana de Cardiología se establecen los siguientes parámetros: niveles por debajo de 1,0 mg/L representan un riesgo bajo de sufrir enfermedad cardiovascular, niveles de 1 a 3 mg/L representan un riesgo moderado y niveles superiores a 3 mg/L representan un alto riesgo⁶.

En Oncología la determinación de los niveles plasmáticos de CRP ha sido de gran valor, sobretodo en pacientes neutropénicos^1,7.

Los niveles en sangre de CRP han sido asociados a daño tisular extenso e inflamación en procedimientos de histerectomía8. Mientras que Bruin y cols. los asociaron en cirugía cardiopulmonar de bypass a síntomas como arritmia durante los 5 días postoperatorios⁹.

Y en cuanto a su relación con procesos infecciosos los valores de CRP mayores de 40 mg/ml, han mostrado ser un marcador sensible para el diagnóstico de infecciones bacterianas en el adulto y población pediátrica inmunocompetentes con fiebre⁷.

En cirugía bucal los métodos utilizados generalmente para cuantificar el edema; específicamente en la cirugía del tercer molar, son subjetivos. En la búsqueda de métodos más objetivos Cedeño y Ganhem ¹⁰ diseñaron el Modelo Facultad de Odontología y lo utilizaron para evaluar la Bencidamida como anti-inflamatorio en la cirugía del tercer molar y el mismo ha sido utilizado en otros estudios clínicos para medir la inflamación ^11,12. En cuanto a los indicadores de infección Bulut y cols. utilizaron la determinación de CRP como marcador de infección en pacientes sometidos a dicha intervención¹³.

El uso racional de la antibioticoterapia profiláctica representa un aspecto fundamental de la práctica odontológica y la selección del agente apropiado deberá basarse en el amplio conocimiento no solo de la farmacocinética de las drogas sino también de todos aquellos recursos que nos permitan la obtención de parámetros fehacientes que favorezcan la selección del fármaco más apropiado y la mejor posología a implementar, en beneficio de nuestros pacientes.

Dado que la prevención y el manejo tanto de la infección y de la inflamación postoperatoria son de vital importancia para la pronta y satisfactoria recuperación de los pacientes sometidos a cirugía bucal es menester correlacionar el grado de infección y edema, así como la efectividad de las drogas antimicrobianas y anti-inflamatorias con medidas tangibles y objetivas como lo son los análisis de laboratorio.


MATERIALES Y MÉTODOS

El objetivo de esta investigación fue determinar la relación de los niveles plasmáticos de proteína C Reactiva (CRP) con la inflamación e infección posterior a la cirugía de los terceros molares. A tal efecto se realizó un estudio clínico prospectivo a un grupo de 60 pacientes sometidos a la cirugía de los terceros molares, mediante selección aleatoria probabilística por cuotas en la sala clínica de Post Grado de Cirugía de la Facultad de Odontología de la UCV, mediante los siguientes criterios de inclusión y exclusión.

Criterios de inclusión: Pacientes Asa I, de sexo masculino o femenino , de edad comprendida entre 18 y 35 años, con indicación de odontectomía de los terceros molares inferiores, que firmaran el consentimiento informado de acuerdo al Comité de Bioética, después de recibir amplia información sobre el protocolo.
Criterios de exclusión: pacientes con antecedentes alérgicos a Clindamicina y AINEs o con alteraciones cardiovasculares, gastrointestinales, hematológicas, renales, hepáticas, neoplásicas o con proceso infeccioso bucal previo. Menores de edad, embarazadas y lactando, pacientes con discapacidad y fumadores.

Una vez seleccionados, a todos los pacientes se les tomaron muestras de sangre, en ayunas, para determinación de proteína C Reactiva en plasma antes de la Cirugía y a las 72 horas de la misma por considerar éste como el día de mayor inflamación, en el laboratorio UNIDEME de la Facultad de Medicina Experimental de la UCV, donde se procesaron todas las muestras. Así también se les realizó el perfil preoperatorio de rutina y una vez realizada la cirugía recibieron antibioticoterapia profiláctica con Clindamicina (Dalacín®)^14,15 distribuidos en tres grupos, a saber, al Grupo A se le suministraron 2 cápsulas de 300 miligramos de Clindamicina (Dalacin ) para su administración una hora antes de la Cirugía, al Grupo B se le suministraron 20 cápsulas de 150 miligramos de Clindamicina (Dalacin ) para ser administradas a razón de 1 cápsula cada 6 horas por vía oral durante 5 días, comenzando una hora antes de la cirugía y al Grupo C se le suministró Placebo. Adicionalmente se indicó terapia analgésica y antiinflamatoria con Ibuprofeno (Motrín®), 400 mg cada 6 horas por 3 días. Ambos medicamentos fueron suministrados por Laboratorios Pfizer.

Se realizaron controles antes de la cirugía, a las 72 horas de la intervención y a la semana de la misma. En los dos primeros se tomaron fotografías digitales y se procesaron por el Método Facultad de Odontología para determinar el área de Edema descrito por Cedeño y Ganhem¹⁰. En cuanto a la aparición de procesos infecciosos, fue evaluada de acuerdo a las variables dolor; mediante utilización de escala visual análoga (EVA). El trismus, presencia de exudado y mal olor evaluados mediante examen clínico y el sabor desagradable, mediante interrogatorio16. En el control a los 7 días se retiró la sutura y se instruyó a los pacientes acerca de la necesidad de comunicar cualquier síntoma posterior a esa fecha para registrar la presencia de procesos infecciosos tardíos.

La determinación de niveles plasmáticos de Proteína C-Reactiva se realizó mediante Prueba Fotométrica Turbidimétrica.


MÉTODO

La proteína C-Reactiva humana en muestras de pacientes estándar o controles reacciona con los anticuerpos CRP humanos (AS) en presencia de un buffer acelerador (BUF). El complejo inmune así formado causa turbidez en la muestra de reacción la cual es directamente proporcional a la concentración de CRP y se mide por turbidimetría. Pasos de la técnica: 1. La muestra (STD-50 ?l) en presencia del acelerador (BUF-100 ?l) se mezcla con el blanco de reactivo (BR) mediante pipeteo manual, se incuba a temperatura ambiente por 1 min. 2. Se mide la absorbancia A1 de la muestra frente al blanco de reactivo (BR). 3. Se mezclan 100 ?l de la muestra con 100 ?l del suero autoinmune (AS) y se incuban por 5 min. a temperatura ambiente. 4. Se mide la absorbancia de A2 frente al blanco de reactivo (BR). 5. A2 -A1= A de la muestra.

Los resultados se calculan por medio del estándar de CRP utilizado en cada serie¹⁷.


RESULTADOS:

Ninguno de los pacientes presentó proceso infeccioso post quirúrgico en ninguno de los grupos, por tanto no se pudo determinar relación entre los niveles plasmáticos de Proteína C Reactiva (CRP) y los mismos.

Sin embargo, si se pudo determinar la relación cualitativa (sensibilidad) entre los niveles plasmáticos de Proteína C Reactiva y la inflamación ya que todos los pacientes menos 1 presentaron una elevación de los mismos al comparar la muestra preoperatoria con la posterior a la odontectomía de los terceros molares a las 72 horas.

En cuanto al grado de inflamación se observó la siguiente distribución (Gráfico 1).

Al realizar prueba de rango de Wilconxon (método no para métrico n<30 para cada grupo) el resultado obtenido para cada uno de los tipos de inflamación con relación a los niveles plasmáticos de CRP antes y después (72 horas) de la cirugía fue (P leve= 0,02; P moderada= 0,038; P severa= 0,046) demostrando una diferencia estadísticamente significativa (p<0,05) entre los grupos con un 95% de confiabilidad.

A su vez, se estableció una correlación de Spearman (método no paramétrico n<30 para cada grupo) p<0,05. Esto con la premisa de establecer si existía alguna relación cuantitativa entre los niveles de proteína C reactiva y los niveles de inflamación de los pacientes luego de 72 horas post evaluación.

Para los tres tipos de inflamación se encontró una correlación directamente proporcional, es decir a medida que aumenta los niveles de proteína C, mayor es el grado de inflamación de los pacientes. Los valores de correlación son expresados en frecuencia r=0,98. Quiere decir que para la inflamación leve estos valores se correlacionan en un 98% de confiabilidad, la moderada en un 87 % y en el caso de la severa 95 % (Gráfico 2).

DISCUSIÓN

La prevención y el tratamiento adecuado tanto del edema como de la infección posterior a la odontectomía de los terceros molares es de vital importancia para la pronta recuperación de estos pacientes. La implementación de la antibioticoterapia profiláctica en este caso siempre ha generado controversia y la disertación sobre el tema no fue el objeto de este estudio sino la búsqueda de un método objetivo que nos permitiera evaluar la intensidad de esos procesos.

Wassuna y cols. reportaron una sensibilidad del 62,5 % y una especificidad del 99%, un valor predictivo positivo del 83,3% y un valor predictivo negativo 97,2% de la CRP en un estudio para el diagnóstico de infección bacteriana en 193 recién nacidos pretérmino, al cabo del primer día de su nacimiento18. Otros autores afirman que la elevación de RCP puede ser consecuencia de la patología de base del paciente y no necesariamente expresión de la existencia de un proceso infeccioso¹⁹.

Por su parte, Warschkow R y cols. realizaron un meta-análisis para evaluar la CRP como valor predictivo de complicaciones infecciosas postoperatorias en los días 1 a 5 después de la cirugía colo-rectal que incluyó 6 estudios con un total de 1832 pacientes siendo el mejor valor para predecir las complicaciones postoperatorias en el día 4, con una sensibilidad de 68%, especificidad de 83% y valor predictivo negativo de 89%²⁰.

Diversos autores^21,22 han asociado el estado de salud bucal y el riesgo de enfermedad cardiovascular, en tal sentido, en el 2009 Willersdhansen y cols. realizaron un estudio que evaluó la correlación entre las infecciones de origen dental y el infarto al miocardio. Para ello evaluaron 125 pacientes con experiencia de infarto al miocardio y 125 sanos a quienes se determinó el número de dientes presentes, el número de dientes tratados endodónticamente, el nivel de inserción clínica y evaluación radiográfica; además de los niveles plasmáticos de glucosa, Proteína C Reactiva y número de leucocitos, evidenciando que los pacientes con infarto al miocardio también presentan un estado de salud bucal desfavorable, sugiriendo una asociación entre ambas entidades²¹.

En el mismo contexto, Oliveira y cols.²³ evaluaron 181 pacientes con enfermedad cardiovascular aterosclerótica, con o sin periodontitis crónica concluyendo que las bacterias específicas de la enfermedad periodontal inducen una respuesta en el hospedero con la subsecuente producción y liberación de citocinas pro-inflamatorias en los tejidos gingivales que van al flujo sanguíneo provocando una alteración de la respuesta hepática, alterando así el perfil lipídico y elevándose los niveles de proteínas de fase aguda, principalmente de la CRP.

Recientemente García y Chuki ²⁴ evaluaron 80 sujetos con periodontitis generalizada y factores de riesgo de enfermedad cardiovascular y concluyeron que existe relación entre los niveles plasmáticos de CRP y la obesidad y el antecedente familiar positivo de enfermedad cardiovascular y que la enfermedad periodontal por índice de extensión está asociada a los factores de riesgo clásicos de enfermedad cardiovascular pero no encontraron relación entre los niveles de Proteína C Reactiva Ultrasensible (US-CRP) y la presencia de Periodontitis Crónica, difiriendo de nuestros resultados.

Sin embargo, en la revisión bibliográfica realizada por Vanzato y cols. ²⁵ respecto a la influencia de la enfermedad periodontal en las células sanguíneas y en los niveles plasmáticos de proteína C Reactiva concluyeron que la mayoría de los autores confirman la elevación de las células blancas y de la CRP y algunos estudios también sugieren una disminución en el número de células de la serie roja, llevando a la mayor ocurrencia de anemias en pacientes periodontalmente comprometidos.

Uzzan y cols. ²⁶ efectuaron un meta-análisis en pacientes críticos después de cirugía o trauma en 3943 pacientes, de los cuales 1545 presentaron únicamente síndrome de inflamación sistémica y concluyeron que la Procalcitonina es superior a la Proteína C-reactiva (0,78 vs 0,71 p= .02) como marcador biológico para sepsis, sepsis severa y shock séptico²¹. Mientras que Arteaga y cols. ²² afirman que la CRP es útil en la evaluación de diferentes padecimientos infecciosos en odontopediatría; orienta en lo que refiere a la remisión del cuadro y la pertinencia de emplear, sustituir o discontinuar el tratamiento antimicrobiano.

En la Cirugía de los terceros molares Bulut y cols. ¹³ reportaron que la administración de antibioticoterapia profiláctica no reduce la incidencia de infección postoperatoria, utilizando como marcador la CRP, sin embargo, dado que en nuestro estudio ninguno de los pacientes en los grupos analizados presentó infección postquirúrgica, no fue posible realizar la correlación.

En cuanto al edema, según Bauer y cols. ²⁷ un proceso inflamatorio local aséptico no induce una respuesta inflamatoria sistémica importante, su información se basa en un estudio realizado en 5 perros de raza Beagles a quienes les realizaron implantes de tejido a los cuales se les indujo un proceso inflamatorio y luego se les tomaron 10 muestras de sangre entre las 0 y 168 horas para medir los niveles plasmáticos de CRP y diversos factores de coagulación, en el cual no encontraron cambios significativos. Difiriendo de nuestros resultados ya que en los pacientes del presente estudio tampoco hubo infección pero sí un aumento significativo de los valores plasmáticos de CRP en todos los pacientes que manifestaron inflamación, excepto en uno.

En el área oncológica Lasson y Göransson²⁸, quienes estudiaron 274 pacientes con varias formas y estadios de cáncer y 134 sometidos a cirugía abdominal por enfermedades benignas realizaron pruebas químicas más específicas para diferenciar la CRP de acuerdo a cada caso, no encontraron características que aportaran una mayor información que la simple elevación de sus niveles plasmáticos de forma inespecífica.

Mientras Csendes y cols. ²⁹ reportaron un aumento significativo de los niveles plasmáticos de CRP después de la cirugía de By pass gástrico en 156 pacientes, siendo mayor en los sometidos a laparotomía que en aquellos realizados por laparoscopia, es decir, al ser más traumática la cirugía, coincidiendo con nuestros resultados ya que a mayor inflamación mayor fue la elevación de los niveles plasmáticos del proteína C reactiva (CRP).


CONCLUSIONES:

No se pudo establecer una relación entre los niveles plasmáticos de proteína C reactiva (CRP) y los procesos infecciosos posteriores a la cirugía del tercer molar ya que en este estudio ningún paciente de ninguno de los grupos que recibieron los diferentes esquemas farmacológicos (Grupo A: 2 cáps. 300 mg. Clindamicina 1 h antes de cirugía, Grupo B 20 cáps. 150 mg. Clindamicina (Dalacin ) c/6h por VO durante 5 días y Grupo C Placebo) manifestó ningún signo o síntoma de infección postoperatoria.
Existe una relación cualitativa y cuantitativa entre los niveles plasmáticos de la proteína C reactiva (CRP) antes y después de la cirugía de los terceros molares y el edema postquirúrgico.