Recibido para arbitraje: 09/12/2019
Aprobado para su publicación: 28/06/2020
INTRODUCCIÓN: Los bisfosfonatos son potentes inhibidores de los osteoclastos que, por interacción entre ellos, producen una marcada disminución de la reabsorción ósea. En el 2003 fue reportado el primer caso de osteonecrosis de los maxilares (ONM) como efecto secundario, asociado al uso de estos fármacos. En la actualidad se ha reportado con mayor frecuencia la presencia de ONMM, que hace necesario un seguimiento epidemiológico, que permita al clínico diagnosticar y tratar esta condición con procedimientos más exitosos. OBJETIVO: Reportar una serie de casos de pacientes con diagnóstico de Osteonecrosis de los Maxilares relacionada a Medicamentos (ONMM), bajo tratamiento con bisfosfonatos, que asistieron al Servicio del Postgrado de Cirugía Bucal de la U.C.V, durante el período comprendido entre 2005-2019. MATERIALES Y MÉTODOS: Se describe una serie de casos de ONMM en el Servicio del Postgrado de Cirugía Bucal de la Universidad Central de Venezuela, revisando los registros clínicos de 161 pacientes según: género, edad, patología asociada, vía y tiempo de administración, tipo de medicamento y presencia de ONM asociada a ingesta de bisfosfonatos, en el período comprendido entre 2005-2019. CONCLUSIÓN: La ONMM ha sido relacionada al uso de diferentes medicamentos, entre ellos los más comunes son los bisfosfonatos. El presente estudio representa una contribución en la data regional, en cuanto a la relación de esta entidad con la ingesta de bisfosfonatos.
Palabras clave: Bisfosfonatos, Osteonecrosis de los maxilares.
INTRODUCTION: Bisphosphonates are potent inhibitors of osteoclasts, their interaction produce a marked decrease in bone resorption. In 2003 was reported the first case of osteonecrosis of the jaw (NMO) a side effect associated with the use of these drugs. In present most frequently reported the presence of ONMM, which necessitates an epidemiological monitoring, which allows the clinician diagnose and treat this condition more successful procedures. OBJECTIVE: To report a series of cases of patients diagnosed with Medication related Osteonecrosis of the Jaw (MRONJ), under treatment with bisphosphonates, who attended the Postgraduate Service of Oral Surgery of the U.C.V, during the period between 2005-2019. MATERIALS AND METHODS: A series of MRONJ cases is described in the Postgraduate Service of Oral Surgery of the Central University of Venezuela, reviewing the clinical records of 161 patients according to: gender, age, associated pathology, route and time of administration, type of medication and presence of ONM associated with ingestion of bisphosphonates, in the period between 2005-2019. CONCLUSION: The MRONJ has been related to the use of different medications, among them the most common are bisphosphonates. The present study represents a contribution in the regional data, regarding the relationship of this entity with the intake of bisphosphonates.
Key words: Bisphosphonates, osteonecrosis of the jaw.
Autor de correspondencia: Castellanos, Fabián. Universidad Central de Venezuela, Facultad de Odontología, Servicio post grado cirugía bucal. Caracas, Venezuela. [email protected]
Los bisfosfonatos (BF) son análogos sintéticos de los pirofosfatos con una alta potencia antirresortiva en el ciclo del remodelado óseo y, cuyo uso en aplicaciones industriales como quelantes del calcio se conoce desde principios del siglo XX. Se pueden clasificar en no nitrogenados, que interfieren metabólicamente con las vías intracelulares dependientes del trifosfato de adenosina (ATP), y los nitrogenados, que inhiben la farnesil pirofosfato de sintasa. Los mecanismos de acción de bifosfonatos en el metabolismo óseo son complejos y multifactoriales, alteran el citoesqueleto del osteoclasto, estimulan la apoptosis y reducen la expresión de la bomba de protones. Interfieren con la quimiotaxis y la unión del osteoclasto al hueso junto con la supresión de la función del osteoclasto maduro mediante el transporte defectuoso de vesículas intracelulares, que a su vez evita que los osteoclastos formen una zona de escala reducida o un borde ondulado requerido para la resorción ósea. Además, inhiben el reclutamiento, la activación y la diferenciación de los precursores de osteoclastos. La eficacia clínica de los bisfosfonatos aumenta por su capacidad para unirse fuertemente al mineral óseo. Su experiencia clínica comenzó a partir de 1970 en el tratamiento de la enfermedad de Paget y de la hipercalcemia maligna, pero no fue hasta los años ochenta cuando se inició su uso para el tratamiento de la osteoporosis, que se generalizó en la década de los noventa, y coincidió con la publicación de los ensayos clínicos más importantes1, desde entonces se ha avanzado mucho, tanto en la comprensión y el conocimiento de los mecanismos farmacológicos y celulares de su funcionamiento como en la consolidación de su eficacia clínica4.
Por su parte, el hueso alveolar debido a su alta vascularidad y alto remodelado óseo, que es 10 veces mayor que en los huesos largos los hace susceptibles al desarrollo de osteonecrosis por la acumulación de los bifosfonatos en este3,4. La osteonecrosis en los maxilares (ONM) asociada al uso de bisfosfonatos fue descrita por primera vez por Marx5, como la presencia de hueso expuesto en la región maxilofacial por más de seis a ocho semanas, en un paciente que sigue tratamiento o ha estado expuesto a los BF y no ha recibido radioterapia en la región, evidenciándose osteólisis y/u osteoesclerosis6,7. En el 2014, la Asociación Americana de Cirugía Oral y Maxilofacial (AAOMS, por sus siglas en inglés) propuso una actualización que comprendía los siguientes criterios diagnósticos22:
Las dos definiciones son similares; no obstante, la única diferencia es que en la definición de la AAOMS se adiciona la presencia de una fístula sin hueso expuesto pero que conduce hasta este. Esta definición acepta que no siempre es necesaria la exposición ósea como señal de presencia de la enfermedad. La aparición de una fístula indica la existencia de una infección crónica y persistente del hueso, por lo que es muy importante descartar focos odontogénicos, como parte del diagnóstico diferencial, que estuvieran causando la fístula. Actualmente, la definición aceptada es la propuesta por la AAOMS, y es la utilizada en los estudios clínicos y epidemiológicos sobre el tema18. La “variante no expuesta de osteonecrosis de los maxilares”, reportada en el 2008, se caracteriza por dolor difuso en la mandíbula o el maxilar de origen no explicable; alteración sensitiva en la zona del labio inferior y mentón (signo de Vincent); presencia de fístulas; dientes móviles; inflamación e incluso fractura patológica de la mandíbula. Sin embargo, estas manifestaciones clínicas no son específicas, por lo que se deben excluir enfermedades maxilares frecuentes asociadas a estos síntomas, dentro de las que se destacan las infecciones odontogénicas y otros trastornos óseos (metástasis, osteopetrosis)22. Las manifestaciones mencionadas pueden acompañarse de cambios radiográficos inespecíficos como ensanchamiento del espacio del ligamento periodontal, aumento de la densidad ósea de la lámina dura alveolar y, de manera alternada, zonas de radiolucidez y zonas radiopacas en la porción dentoalveolar de los maxilares22. Su fisiopatología no está claramente comprendida aún, pero se sabe que en ella contribuyen múltiples factores como: lesiones de la mucosa oral, inflamación, infección, inhibición del recambio óseo, inhibición de la angiogénesis, microtrauma, inmunomodulación, potencia de los antirresortivos, toxicidad del bifosfonato sobre los tejidos blandos, cáncer y predisposición genética21,22. La ONMM ocurre cuando la remodelación ósea es inhibida y no es capaz de mantener la homeostasis o respuesta en el sitio de la lesión (infección dentoalveolar, extracción dental, o trauma dental). Otro factor de riesgo potencial entre otros, es la duración y dosificación del tratamiento, ya que cada año el riesgo de desarrollar ONMM aumenta el 57%14. La acumulación de bisfosfonatos altera e inhibe la remodelación ósea, hay disminución del suplemento sanguíneo, lo que conduce a la isquemia, necrosis e infección causando necrosis ósea4,6.
En el año 2003 fue reportado el primer caso de osteonecrosis de los maxilares (ONM) como efecto secundario, asociado al uso de BF. En la actualidad se ha reportado con mayor frecuencia la presencia de ONM, que hace necesario un seguimiento epidemiológico, que permita al clínico diagnosticar y tratar esta condición con procedimientos más exitosos.
Desde la comercialización de fármacos que actúan sobre el remodelado óseo, se han registrado numerosos casos de ONM, pero hasta hace poco solo se habían asociado a la administración de bifosfonatos. Con la introducción de nuevos agentes antirresortivos han aparecido varios casos de ONM asociados a otros medicamentos, por lo que el término es reemplazado por Osteonecrosis de los Maxilares relacionada a Medicamentos (ONMM)12.
La ONMM se observa con mayor incidencia en pacientes con antecedentes de enfermedad periodontal o mala higiene oral, ausencia de piezas dentales y traumatismo local de repetición por prótesis mal situadas7. Para el manejo clínico de estos pacientes que van a ser sometidos a procedimientos odontológicos invasivos, se debe suspender el BF durante varios meses antes y reanudarlo varios meses después de la cicatrización de la herida quirúrgica8, esto permite recuperar parcialmente el remodelado y se reduce el riesgo de desarrollar la entidad7. La epidemiología y los factores que afectan el curso de esta enfermedad no están bien caracterizados, razón por la cual se plantea dicho estudio, donde se busca describir una serie de casos de ONMM, específicamente por BF, en pacientes atendidos en el Postgrado de Cirugía Bucal de la Facultad de Odontología, UCV en el período 2005-2019.
La presente investigación es de tipo descriptiva, retrospectiva, de corte transversal, donde la población estudiada estuvo constituida por 161 registros de historias clínicas, de pacientes bajo tratamiento con bisfosfonatos que acudieron al Servicio del Postgrado de Cirugía Bucal de la Universidad Central de Venezuela, en el período comprendido entre 2005 y 2019. Para la recolección de los datos se elaboró un instrumento en el cual se registraba: género, edad, patología asociada al uso del BF, vía de administración, tipo de BF, tiempo de administración y la presencia o no de ONMM.
Los criterios de inclusión fueron todos aquellos pacientes que se encontraban bajo tratamiento con BF y que tuvieron diagnóstico de ONMM, y se tomaron como criterios de exclusión aquellos pacientes que recibieron terapia radiante en cabeza y cuello previo al diagnóstico de ONMM y aquellos que hayan estado bajo tratamiento con algún otro antirresortivo óseo.
De los 161 registros de historias clínicas revisados, 31% (50/161) presentaron diagnóstico de ONMM, y 64% (103/161) no presentaron. Además, se obtuvo que un 5% (8/161) se encontraba en riesgo de presentar ONMM (Tabla 1).
De los 50 (100%) pacientes con diagnóstico de ONMM, 68% (34/50) correspondieron al género femenino y 32% (16/50) al género masculino (Tabla 2).
Con respecto al grupo etario, se observó que el mayor porcentaje de pacientes diagnosticados con ONMM se encontraban dentro de las edades comprendidas entre 61 y 80 años (6ta-8va décadas de vida), con un total de 76% (38/50) (Tabla 3).
De la totalidad de los pacientes con diagnóstico de ONMM, el 56% (28/50) cursaba con algún tipo de cáncer dentro de los cuales el 46.4% (13/28) correspondía a cáncer de mama, mientras que 32% (16/50) cursaba con osteoporosis y, entre otras patologías asociadas figuraron el mieloma múltiple y la osteopenia presentándose en el 10% (5/50) y 2% (1/50) de los pacientes, respectivamente (Tabla 4).
De acuerdo con el tipo de bisfosfonato, 64% (32/50) de los pacientes estuvo bajo tratamiento con Zoledronato, seguido del Alendronato e Ibandronato con 16% (8/50) y 14% (7/50) respectivamente (Tabla 5). La vía de administración endovenosa representó el 68% (34/50) y la vía oral el 32% (16/50) de los pacientes bajo tratamiento con BF (Tabla 6).
De los pacientes que estuvieron bajo tratamiento con BF endovenosos, 20% (10/50) recibieron entre 11-20 ciclos, y de los pacientes que recibieron BF por vía oral, el 24% (12/50) les fue administrado durante un período de 1-5 años (Tablas 7 y 8).
En el presente estudio se revisaron el total de 161 historias clínicas de pacientes que acudieron al Servicio del Postgrado de Cirugía Bucal de la Universidad Central de Venezuela quienes se encontraban en tratamiento con BF, de los cuales el 31% (50/161) presentaron diagnóstico de ONMM, y 63.9% (103/161) no presentaron diagnóstico de ONMM, coincidiendo con la mayoría de los estudios realizados sobre la prevalencia de ONMM. Coincide también con la investigación de Jorge Chaurand-Lara et al en México sobre la incidencia de ONMM por el uso de inhibidores de Osteoclastos en pacientes con metástasis ósea, donde encontraron que de 802 pacientes que recibieron BF, 28 (3.5%) presentaron ONMM23, así como también con el estudio de reciente de Yan-Li Yang et al realizado en Beiijing China sobre la Incidencia y riesgos relativos en pacientes Oncológicos tratados con BF, en el cual encontraron que, en 24 estudios retrospectivos revisados, con un total de 20.607 pacientes, solo el 2% presentó ONMM24. De éstos, en su gran mayoría afirman que la ingesta de este tipo de medicamento (bisfosfonato), es un factor de riesgo para padecerla. Y también coincide con el estudio de Ruggiero publicado en la American Association of Oral and Maxillofacial Surgeons Position Paper on Medication-Related Osteonecrosis of the Jaw18.
De los pacientes diagnosticados con ONMM, 68% (34) eran del género femenino y 32% (16) del género masculino, siendo semejante al estudio que realizó McGowan e Ivanovsky17 y Kos M13 y con Brufsky et al en el 2013 en un estudio de cohorte retrospectivo, donde evaluaron a pacientes con metástasis ósea, y el grupo más afectado fue el género femenino con un 59%. Las edades más afectadas, fueron las comprendidas entre la sexta y octava década de vida, donde se obtuvo mayor incidencia en la séptima década con un 76% (38), concordando con Reid I et al.6 y Ellis A et al.14, donde plantean que la mayor incidencia del uso de BF se dan en pacientes mujeres en edades posmenopáusicas, que tienden a presentar osteoporosis por disminución de la densidad mineral ósea (DMO), siendo la vía de administración oral la más frecuente, lo que no coincide con la presente investigación donde se obtuvo solo un 24% de pacientes a los que se les administraba por dicha vía, siendo la vía endovenosa utilizada con mayor frecuencia en la presente investigación con 20% (10) de los pacientes bajo tratamiento con BF, generando una relación directa entre la vía de administración y la presencia de ONMM, como lo expresa la Asociación Colombiana de Osteoporosis y metabolismo mineral, en su I Consenso de Osteonecrosis de los Maxilares asociada a Medicamentos20 . también expresado en el estudio de Ripamonti en Italia en 2009 en un estudio de pacientes con metástasis ósea tratados desde un primer momento con BF desde 1.999 al 2005, en el cual encontraron la presencia de ONMM con un 68% cuando se había suministrado el BF por vía parenteral.
En la presente investigación se presentaron casos con osteoporosis con 32% y osteopenia con 2%, lo cual coincide con Reit et al.6, Campini et al.15, Solomon et al.16 Por otro lado, la patología asociada al uso de BF más frecuente en la presente investigación fueron los distintos tipos de cáncer con un 56% donde el cáncer de mama presentó una mayor incidencia con 46.4% de los pacientes con diagnóstico de ONMM concordando con Vidal-Real en su estudio de pacientes oncológicos tratados con BF endovenosos, donde se concluye que la patología asociada con mayor frecuencia es el cáncer, y de estos el de mama es el de mayor prevalencia con un 56%.
En lo que respecta al tipo de BF, se observó que el 64% (32) de los pacientes estuvo bajo tratamiento con Zoledronato, seguido por el Alendronato e Ibandronato con 16% (8) y 14% (7) respectivamente, como lo indica Wang24 en Estados Unidos en el año 2007 en un estudio retrospectivo donde evaluaron pacientes tratados con Ácido Zoledrónico y Pamidronato a lo largo de 6 años, sin embargo la Asociación Colombiana de Osteoporosis y Metabolismo Mineral indica, que en estudios observacionales en pacientes oncológicos, el Ácido Zoledrónico comparado con Pamidronato tiene un riesgo estadísticamente mayor de ONMM, pero que no ha sido posible una comparación entre Ácido Zoledrónico y otros bifosfonatos, por la ausencia de datos suficientes, existiendo la posibilidad que el riesgo sea menor con el uso de Ibandronato y Clodronato. Esto implicaría que ciertas características de los BF como la capacidad de fijación al mineral y permanencia en hueso o la potencia antirresortiva jueguen una función importante en el desarrollo de las complicaciones20.
La ONMM no es un efecto colateral exclusivo y relacionado solamente con los bisfosfonatos, también está asociado con otros medicamentos como los anticuerpos monoclonales, antiangiogénicos y otros antirresortivos, pero además es importante que evaluemos muchos otros factores de riesgo, entre ellos los niveles de lipoproteínas de baja densidad. Se debe considerar a todo paciente tratado con bisfosfonatos (especialmente endovenosos) como susceptible de presentar osteonecrosis de los maxilares, en caso de someterse a procedimientos odontológicos invasivos o a cirugía de tejido óseo maxilar o mandibular. La clave es realizar una adecuada planificación antes de comenzar el tratamiento con bisfosfonatos, estableciendo comunicación efectiva entre el equipo médico y odontológico tratante, con la finalidad de realizar tratamientos menos invasivos y oportunos para evitar la aparición de la ONMM, así mismo evaluar de modo integral a los pacientes que van a someterse a radioterapia de cabeza y cuello. Es necesario anticiparse a los problemas odontológicos que podría tener el paciente a corto-mediano plazo, solucionándolos con
suficiente antelación para que, una vez instaurado el tratamiento con bisfosfonatos, la mucosa se encuentre íntegra y no exista ningún área de exposición ósea.
Es importante que se sigan haciendo estudios clínicos que puedan conducir a unificar el tratamiento adecuado, mediante protocolos de atención a los pacientes con ingesta de bisfosfonatos.
Del mismo modo, estudios como el presente contribuyen a la estadística y casuística regional, a fin de que ayuden a delinear más claramente la relación entre el uso de BF y la aparición de la ONM.
Wang EP, Kaban LB, Strewler GJ, et al. Incidence of osteonecrosis of the jaw in patients with multiple myeloma and breast or prostate cancer on intravenous bisphosphonate therapy. J Oral Maxil Surg 2007; 65: 1328–1331