Recibido para Arbitraje: 28/09/2015
Aceptado para Publicación: 18/01/2016
El ibuprofeno es el analgésico antiinflamatorio no esteroideo (AINES) más utilizado para tratar la inflamación y el dolor orofacial. Se han reportado interacciones farmacológicas entre el ibuprofeno y otros medicamentos incluyendo el Ácido acetil salicílico (aspirina), AINEs prototipo del grupo y ampliamente utilizado como antitrombótico; sin embargo, los resultados de estudios previos son contradictorios. Algunos pacientes odontológicos medicados con aspirina pueden ser tratados simultáneamente con ibuprofeno; por ello, el objetivo de esta investigación fue establecer si la combinación de aspirina e ibuprofeno altera la hemostasia en ratas Sprague Dawley con heridas labiales, y si el efecto de la interacción depende de la secuencia de administración de los medicamentos. Sesenta ratas machos fueron distribuidas en 6 grupos de 10 cada uno y tratadas una vez al día, por vía intragástrica con aspirina (80 mg/Kg) o ibuprofeno (40 mg/Kg) durante 14 y 7 días, respectivamente; y con las combinaciones: aspirina seguida del ibuprofeno (aspirina + ibuprofeno) y aspirina después del ibuprofeno (ibuprofeno + aspirina), dos grupos control recibieron agua destilada. Al finalizar los tratamientos se determinaron los tiempos de sangría, coagulación y protrombina. Se demostró que los animales tratados con monoterapia y con la combinación ibuprofeno + aspirina, no presentaron cambios significativos en la hemostasia (p>0,05); mientras que la combinación aspirina + ibuprofeno aumentó significativamente el tiempo de sangría, en comparación con los grupos: control aspirina (p<0,0001), aspirina (p<0,0001), ibuprofeno (p<0,001) e ibuprofeno + aspirina (p<0,0001). El resultado indica que la administración de la aspirina seguida del ibuprofeno produce una interacción sinérgica, con repercusión selectiva sobre la hemostasia primaria.
Palabras clave: aspirina, ibuprofeno, hemostasia, interacción, ratas Sprague Dawley.
Ibuprofen is a nonsteroidal anti-inflammatory drug (NSAID) of first election to treat inflammation and orofacial pain. There are works published about pharmacological interactions between ibuprofen and others medicaments, including the Acid acetylsalicylic (aspirin), prototype of NSAID and widely used as antithrombotic. However, the results of previous studies are contradictory. Some dental patients who are medicated with aspirin can be treated simultaneously with ibuprofen, for this reason, the aim of this research was establish if the combination between aspirin and ibuprofen affects the hemostasis in Sprague Dawley rats with labial wounds, and if the effect of interaction depends on the medicaments administration sequence. Sixty male rats were distributed in 6 groups, of 10 each one, and treated once a day by via intragastric with aspirin (80 mg/Kg) or ibuprofen (40 mg/Kg) for 14 or 7 days, respectively; aspirin and later ibuprofen (aspirin - ibuprofen), and ibuprofen and later aspirin (ibuprofen - aspirin). Two control groups received distillated water. At the end of treatments the times of bleeding, coagulation and prothrombine were recorded. It was demonstrated that the animals treated with monotherapy and with ibuprofen followed by aspirin, did not present significant changes in hemostasis (p>0,05); while the combination aspirin plus ibuprofen significantly increased the time of bleeding, in comparison with the groups: control (p<0,0001), aspirin (p<0,0001), ibuprofen (p<0,001) and ibuprofen plus aspirin. The results suggest that administration of aspirin followed by ibuprofen produced a synergic interaction, with selective repercussion over the primary hemostasis.
Key words: aspirin, ibuprofen, hemostasis, interaction, Sprague Dawley rats.
CORRESPONDENCIA: [email protected], [email protected]
Al Consejo de Desarrollo Científico, Humanístico, Tecnológico y de las Artes de la Universidad de Los Andes (CDCHTA-ULA) por el financiamiento de esta investigación correspondiente al proyecto O-300-14-03-F.
Los fármacos Analgésicos, Antiinflamatorios y Antipiréticos No Esteroideos (AINES) son ampliamente prescritos y automedicados a nivel mundial. En la práctica odontológica constituyen los medicamentos de primera elección, para tratar tanto la inflamación como el dolor orofacial leve y moderado1. Aun cuando el principal uso odontológico de los AINEs es el manejo del dolor dental agudo, también se indican para tratar el dolor orofacial crónico, como coadyuvantes en el tratamiento de la enfermedad periodontal, el dolor endodóncico y el dolor óseo asociado a cáncer oral2.
El mecanismo de acción de los AINES involucra la inhibición de las ciclooxigenasas (COX), enzimas que convierten el ácido araquidónico en prostaglandinas, como la prostaglandina I2 o prostaciclina (un vasodilatador que inhibe la agregación plaquetaria) y el tromboxano A2, prostanoide con efecto vasoconstrictor y proagregante plaquetario3. Dos COX ciclooxigenasas están bien identificadas, la tipo 1 (COX-1) y la tipo 2 (COX-2). En general, la COX-1 es constitutiva, actúa protegiendo la mucosa gástrica y en la síntesis del tromboxano A2 en las plaquetas. La COX-2 es inducida por mediadores inflamatorios en diferentes tejidos y ha sido asociada con procesos patológicos; sin embargo, ejerce acción constitutiva en la fisiología renal, función reproductiva, reabsorción ósea y neurotransmisión4. Los AINES tradicionales o inhibidores no selectivos de las COX, de los cuales la aspirina es el prototipo, son los de uso más frecuente, mientras que los inhibidores selectivos de la COX-2, como el celecoxib, tienen uso limitado3.
Aun cuando el perfil de seguridad de los AINEs es aceptable pueden ocasionar efectos adversos, siendo más importantes los trastornos gastrointestinales, renales, cardiovasculares y las alteraciones de la hemostasia, principalmente las complicaciones de tipo hemorrágico5, las cuales pueden ser causa de morbilidad en pacientes sometidos a procedimientos odontológicos quirúrgicos. Por otra parte, debido a que las acciones farmacológicas de este grupo de fármacos están relacionadas con la alteración de mecanismos regulatorios esenciales, los AINES poseen potencial para interactuar con otros medicamentos, alimentos y plantas medicinales6. Se ha reportado que la administración conjunta de AINEs con otros fármacos puede originar interacciones farmacológicas (modificación del efecto de un medicamento por la presencia de otro) de tipo farmacocinético (debidas a alteraciones en el proceso de absorción, el volumen de distribución, el metabolismo o la excreción) y farmacodinámico (sinérgicas o antagónicas). Por ejemplo, existen evidencias de interacciones entre los AINEs y fármacos como los antidepresivos, glucocorticoides, antihipertensivos y diferentes clases de medicamentos antitrombóticos incluyendo a la aspirina, AINES ampliamente utilizado en la prevención de eventos adversos cardiacos y cerebrovasculares, debido a que bloquea de manera irreversible la COX-1 y en consecuencia, la agregación plaquetaria3.
El ibuprofeno es un AINES derivado del ácido propiónico, inhibe de manera no selectiva las COX-1 y COX-2, y representa el patrón de comparación en la evaluación de nuevos analgésicos para tratar el dolor orofacial.1 A diferencia de la aspirina, el ibuprofeno inhibe la COX-1 plaquetaria de manera reversible, por lo que el efecto sobre la agregación plaquetaria es transitorio7. La interacción entre la aspirina y el ibuprofeno fue descrita inicialmente en individuos sanos8. Posteriormente, se confirmó la inhibición clínicamente importante de la acción antiplaquetaria de la aspirina con la administración conjunta de ibuprofeno, pero no con el diclofenac, acetaminofen o el refecoxib. En esa investigación también se observó que el ibuprofeno impidió la acción antiagregante plaquetaria de la aspirina, sólo cuando fue administrado antes que ésta9. Adicionalmente, los resultados de estudios observacionales realizados en pacientes con enfermedad cardiovascular, soportan la interacción antagónica entre el ibuprofeno y la aspirina10-12. Por el contrario, en estudios de cohorte no se hallaron efectos adversos de la combinación ibuprofeno más aspirina en pacientes con infarto al miocardio13.
El mecanismo propuesto para explicar la potencial interacción entre el ibuprofeno y la aspirina es la inhibición competitiva del sitio de acetilación de la COX-1 plaquetaria. Debido a que ambos fármacos ocupan sitios cercanos en la enzima, se ha postulado que la presencia del ibuprofeno interfiere con la unión de la aspirina, disminuyendo la inhibición de la síntesis del tromboxano A2 y en consecuencia el efecto antiagregante plaquetario de la misma14. Sin embargo, la implicación clínica de esta interacción no está bien establecida, incluso algunos autores consideran que su magnitud ha sido sobreestimada debido a que los estudios epidemiológicos que sugieren la interacción presentan fallas metodológicas15.
Algunos pacientes que solicitan atención odontológica pueden estar recibiendo aspirina, por prescripción médica o por automedicación; por otra parte, el ibuprofeno es indicado con frecuencia en la consulta odontológica. Por ello, es pertinente estudiar el efecto de la potencial interacción entre estos fármacos sobre la hemostasia en cavidad bucal. La investigación preclínica in vivo permite la predicción de interacciones farmacológicas en el humano, puesto que en modelos animales es posible la evaluación rigurosa e integrada de los efectos farmacológicos16. No obstante, la interacción entre la aspirina y el ibuprofeno ha sido estudiada en forma limitada en modelos animales de enfermedad trombótica inducida experimentalmente17,18, pero no en animales con hemostasia fisiológica, como podría ocurrir en pacientes odontológicos sin alteraciones cardiovasculares y automedicados con la aspirina. En consecuencia, el objetivo de este estudio es establecer si la interacción entre la aspirina y el ibuprofeno altera la hemostasia en ratas Sprague Dawley sanas con heridas labiales, y si el efecto de la interacción depende de la secuencia de administración de los tratamientos.
Describir la interacción entre la aspirina y el ibuprofeno en la hemostasia de ratas Sprague Dawley con heridas labiales.
La muestra estuvo constituida por 60 ratas machos adultos de la línea Sprague Dawley, con peso corporal comprendido entre 200 y 250 g, provenientes del Bioterio de la Universidad de Los Andes (BIOULA), Mérida-Venezuela. Una semana previa al inicio del estudio los animales fueron alojados en jaulas metálicas, alimentados con ratarina granulada y agua a libre demanda, y adaptados a las condiciones ambientales del Laboratorio de Farmacología y Toxicología, Facultad de Medicina de la Universidad de Los Andes, Mérida-Venezuela. Se siguieron las normas éticas nacionales para realizar experimentos en animales de laboratorio19. El estudio fue avalado por el Comité de Bioética del BIOULA bajo el protocolo CEBIOULA/056.
Aspirina Bayer®: tabletas de 100 mg. El contenido de una tableta fue disuelto en 2 mL de agua destilada para obtener una solución de 50 mg/mL, administrada por vía intragástrica, en dosis diaria única de 80 mg/Kg de peso, durante 14 días.
buprofeno: suspensión de 100 mg/5mL. (Laboratorios ELTER C.A. – Venezuela). Administrado por vía intragástrica, en dosis diaria única de 40 mg/Kg de peso, durante siete días.
Los animales fueron asignados aleatoriamente a seis grupos de estudio (n=10 por grupo), y tratados de acuerdo con el siguiente protocolo: grupos 1 y 2, controles de los grupos aspirina e ibuprofeno (agua destilada 1mL/kg, durante 14 y 7 días respectivamente); grupo 3: aspirina (80 mg/kg durante 14 días) y grupo 4: ibuprofeno (40 mg/Kg durante 7 días). Los grupos 5 (aspirina + ibuprofeno) y 6 (ibuprofeno + aspirina) fueron tratados durante 7 días con aspirina (80 mg/Kg) y del día 8 al 14 recibieron ibuprofeno (40 mg/kg), una hora después o antes de la aspirina, respectivamente. Las dosis de aspirina y de ibuprofeno administradas son similares a las utilizadas recientemente por otros autores20,21.
Los tratamientos fueron administrados en dosis diarias únicas, por vía intragástrica mediante sonda esofágica metálica y jeringas plásticas de 1 mL, durante el periodo correspondiente según el grupo al que perteneció cada animal. Dos horas antes de aplicar los tratamientos los animales fueron privados del alimento y bebida. Se determinó el peso corporal en forma interdiaria para calcular las dosis individuales correspondientes.
Veinticuatro horas después de administrar la última dosis de los respectivos tratamientos, se procedió a realizar las pruebas de laboratorio.
Se procedió a realizar un corte superficial en el labio de las ratas con una hoja de bisturí número 20 teniendo como referencia anatómica el borde incisal de los incisivos superiores; la herida se efectuó de adentro hacia afuera en sentido horizontal con una extensión de 2 mm y profundidad dada por el bisel de la hoja de bisturí, involucrando mucosa yugal y labial del lado izquierdo. Se registró el momento en que comenzó a fluir sangre a través de la herida y a continuación se secó la superficie sangrante, empleando papel filtro mediano Double Rings 11.0 cm qualitative®, cada 30 segundos hasta que se detuvo el sangrado. El tiempo transcurrido entre el inicio y el cese del sangrado se consideró como el tiempo de sangría, expresado en minutos (min). Los cortes fueron realizados por un solo operador para asegurar la homogeneidad en la técnica, y el grupo al que pertenecía cada animal estuvo enmascarado para los investigadores al momento de realizar las pruebas.
Una vez determinado el tiempo de sangría, se procedió a la toma de 5 mL de sangre de la vena cava inferior para determinar los tiempos de protrombina y de coagulación.
Se utilizó el método de Quick. En un tubo de ensayo que contenía 0,33 mL de citrato de sodio al 3,8% se añadió un volumen de 3 mL de sangre, se mezcló por inversión y centrifugó a 2500 rpm durante 10 minutos. El reactivo de tromboplastina cálcica (Thromborel® Siemens) se colocó en baño de agua a 37ºC, durante 10 minutos. En un tubo de ensayo limpio y seco de 13 x 100 mm se colocaron 100 microlitros (0,1 mL) del plasma y se preincubaron a 37º C durante 1 minuto. Se tomaron 0,2 mL del reactivo de tromboplastina cálcica y se colocaron en el tubo que contenía el plasma, activando simultáneamente el cronómetro. El tubo se mantuvo dentro del baño de agua y cerca de una fuente de luz, por 5 a 6 segundos, se sacó e inclinó suavemente, y se detuvo el cronómetro en el momento de aparición del coágulo. El tiempo transcurrido fue considerado como tiempo de protrombina, expresado en segundos (s).
Para determinar el tiempo de coagulación se empleó el método de Lee White o método del tubo de ensayo. Se utilizaron dos tubos de ensayo para cada muestra. En cada tubo se colocó 1 mL de sangre y se registró la hora. Ambos tubos se colocaron en baño de agua a 37º C. Cada 30 segundos se observaron e inclinaron suavemente hasta que se pudieron invertir sin que la sangre fluyera por las paredes del tubo. El tiempo transcurrido desde que se colocó la sangre en el tubo hasta la formación del coágulo firme se tomó como tiempo de coagulación, expresado en minutos (min).
Posteriormente la eutanasia se realizó mediante la administración intraperitoneal de una sobredosis de pentobarbital sódico (45 mg/kg, Laboratorio Farmacéutico USP XV. BergftraBe.28. Alemania).
Se obtuvieron las estadísticas descriptivas de las variables objeto de estudio. Para contrastar los grupos y determinar diferencias estadísticas significativas entre los promedios de los tiempos de sangría, protrombina y coagulación en los grupos control y grupos experimentales se aplicó la prueba t de student para grupos independientes. Se consideró estadísticamente significativo todo valor p < 0,05. El programa utilizado para el análisis de los datos fue el Microsoft Office Excel 2010, mediante la herramienta de funciones estadísticas.
En el gráfico 1 se presentan los valores promedios y desviaciones estándar correspondientes a los tiempos de sangría obtenidos en los seis grupos de estudio, así como los contrastes de pares de medias que resultaron estadísticamente significativos al aplicar la prueba t de student. El tiempo de sangría de mayor valor se obtuvo en el grupo tratado con la combinación aspirina seguida del ibuprofeno (10,9 min), mientras que en el grupo que también recibió estos dos medicamentos pero en secuencia inversa se registró el menor tiempo de sangría (4,5min). Al realizar el contraste entre los promedios se demostró que el tiempo de sangría hallado en el grupo tratado con aspirina + ibuprofeno fue significativamente mayor que los registrados en los grupos control aspirina (p<0,0001), aspirina (p<0,0001) y en el grupo ibuprofeno (p<0,001). De manera similar, el tiempo de sangría del grupo aspirina + ibuprofeno fue significativamente mayor que el del grupo ibuprofeno + aspirina (p<0,0001). El valor obtenido en este último grupo también fue significativamente menor que el del grupo que solo recibió el ibuprofeno (p < 0,05).
Los valores promedios del tiempo de protrombina, con sus correspondientes desviaciones estándar, obtenidos en los diferentes grupos de estudio se muestran en el gráfico 2. Como se observa, los tiempos de protrombina registrados en los seis grupos de estudio son muy similares, igualmente la variación intragrupal fue baja. Esta variable alcanzó el mayor promedio en el grupo control ibuprofeno (12,8 s), mientras que los grupos que recibieron solo aspirina y la combinación aspirina + ibuprofeno, presentaron el valor más bajo (12,4s). Al aplicar la prueba t de student para comparar los promedios no se hallaron diferencias estadísticamente significativas (p > 0,05), entre ninguno de los pares de grupos contrastados.
Similar a lo descrito para el tiempo de protrombina, los tiempos de coagulación obtenidos en los diferentes grupos alcanzaron valores semejantes. Sin embargo, en esta variable se presentó variación intragrupal, como se evidencia en el grafico 3, en el que se muestran los promedios y desviaciones estándar de los tiempos de coagulación de los grupos incluidos en el estudio. Los valores promedio de esta variable oscilaron entre 4,44 min (grupo control ibuprofeno) y 5,24 min (grupo control aspirina). Sin embargo, no se halló ninguna diferencia estadísticamente significativa intergrupal al realizar las pruebas t de student (p > 0,05).
La administración de aspirina, durante 14 días, no modificó los tiempos de sangría, protrombina y coagulación. En particular, la ausencia de efecto de este medicamento sobre la hemostasia primaria, evaluada mediante el tiempo de sangría, contrasta con la acción antiagregante plaquetaria ampliamente documentada en la literatura8,9. No obstante, en concordancia con los resultados del presente trabajo, otros autores22,23 tampoco hallaron efecto antiplaquetario en ratas tratadas con dosis de aspirina inferiores a 200 mg/kg. La discrepancia en los resultados de diferentes estudios puede atribuirse a las variadas condiciones metodológicas en las que se han realizado. En la mayoría de investigaciones en las que se ha observado prolongación del tiempo de sangría, la agregación plaquetaria ha sido inducida experimentalmente17,18 y los resultados varían en función de la dosis administrada24. Adicionalmente, debido a las variaciones tisulares fisiológicas, las diferencias entre el tiempo de sangría determinado en el labio y la cola de los animales puede ser otra causa de contradicción con los hallazgos de experimentos preclínicos previos. Dado que la literatura consultada no refiere antecedentes de la determinación del tiempo de sangría en el labio de ratas existe limitación para la comparación de los resultados.
Al igual que la aspirina, el ibuprofeno administrado como monoterapia, durante siete días, no produjo cambios significativos en los tiempos de hemostasia. Resultados similares han sido reportados, tanto en humanos como en animales de experimentación. En estudio realizado en individuos sanos no se observó efecto antiplaquetario, al medir la agregación plaquetaria 12 horas después de la segunda dosis de ibuprofeno (400 mg) administrado dos veces al día25. De igual forma, el tratamiento con 200 mg de ibuprofeno, tres veces al día durante dos semanas no prolongó los tiempos de sangría y protrombina en pacientes anticoagulados con feprocumona26. En un estudio preclínico17 también se demostró que la administración de 20 mg/kg de ibuprofeno tres veces al día, durante tres días no inhibió la agregación plaquetaria inducida por colágeno y ADP en ratas Sprague Dawley, la misma línea de animales utilizada en la presente investigación. En contraste, los resultados de otros estudios clínicos 9,27,28, le atribuyen al ibuprofeno un efecto inhibidor de la agregación plaquetaria, lo que indica que este fármaco puede prolongar el tiempo de sangría.
A diferencia de la presente investigación, en algunas de esos trabajos el ibuprofeno fue administrado en dosis múltiples9,28, durante periodos prolongados27, y poco tiempo antes de determinar el tiempo de sangría29. Estas diferencias metodológicas podrían explicar en parte la discrepancia en los efectos producidos por este medicamento. Debido a que el ibuprofeno tiene una vida media de corta duración (2,2 horas)25, el tiempo transcurrido entre la administración de la última dosis y la medición del tiempo de sangría, es un factor determinante del resultado. En el presente estudio, las pruebas de hemostasia fueron realizadas 24 horas después de administrar la última dosis; dado que la excreción del ibuprofeno es prácticamente completa a las 24 horas de administrada la última dosis6 y se ha demostrado una correlación entre los niveles séricos de este AINEs y su efecto sobre el tiempo de sangría30, es probable que la ausencia de efecto se deba a que la concentración sérica del fármaco fue baja al momento de realizar las pruebas. En concordancia con este planteamiento, en individuos sanos se demostró que la función plaquetaria se normaliza 24 horas después de suspender el tratamiento con ibuprofeno31.
Con respecto al tratamiento combinado con los dos AINEs en estudio, los resultados demostraron que el efecto producido varía de acuerdo con la secuencia de administración de los medicamentos. El tratamiento con la aspirina, seguido una hora después por el ibuprofeno (aspirina + ibuprofeno), prolongó el tiempo de sangría significativamente, en comparación con los grupos control aspirina, aspirina, ibuprofeno y con el grupo ibuprofeno + aspirina. Mientras que en el grupo tratado con estos medicamentos en el orden inverso (Ibuprofeno + aspirina) no hubo diferencia significativa del tiempo de sangría al compararlo con los otros grupos del estudio, excepto con el que solo recibió ibuprofeno. Por otra parte, en ninguno de los grupos que recibieron la combinación hubo cambios en los tiempos de protrombina y coagulación, resultado similar al observado con cada fármaco administrado como monoterapia, y que confirma la acción selectiva de estos AINEs sobre la hemostasia primaria.
La prolongación del tiempo de sangría obtenido con la combinación aspirina + ibuprofeno, evidencia que al administrar la aspirina y una hora después, el ibuprofeno, se produjo una interacción farmacológica farmacodinámica de tipo sinérgica. Con base en lo descrito en la literatura, el sinergismo farmacológico observado en el presente trabajo puede atribuirse a que la aspirina y el ibuprofeno poseen mecanismos de acción y efectos farmacológicos similares. La literatura también plantea que al producirse una interacción se puede reforzar la efectividad de uno de los fármacos, lo que permite inferir que el ibuprofeno favoreció la conocida actividad antiagregante plaquetaria de la aspirina33.
El efecto sinérgico obtenido en el presente trabajo contrasta con los resultados de diferentes estudios, en los que se ha demostrado que si el ibuprofeno es administrado después de la aspirina no modifica el efecto de ésta9,34,35, debido a que la aspirina acetila de manera irreversible a la cliclooxigenasa plaquetaria, impidiendo que el ibuprofeno acceda a su sitio de acción9. Sin embargo, en concordancia con lo hallado en la presente investigación, en un estudio realizado también en ratas machos Sprague Dawley se evidenció la máxima inhibición de la agregación plaquetaria en el grupo tratado primero con aspirina y después ibuprofeno17; aunque la diferencia con el grupo que recibió solo aspirina no fue significativo, por lo que los autores no refieren interacción sinérgica.
La discrepancia entre los resultados reportados en la literatura y los que aquí se presentan podría obedecer a diferencias metodológicas. Saxena et al.36 sostienen que la interacción entre la aspirina y el ibuprofeno depende de la concentración plasmática que este último alcance, ya que a altas concentraciones el ibuprofeno inhibe por si solo la COX-1 plaquetaria, incluso también se le ha atribuido un efecto cardioprotector34. La dosis administrada en este estudio es superior a la utilizada en animales de experimentación en otras investigaciones17,18 en las cuales no se ha observado la interacción sinérgica.
Por otro lado, varios autores coinciden en que el intervalo de administración de los fármacos es un factor determinante para que se produzca o no la interacción entre la aspirina y el ibuprofeno, debido a que si el ibuprofeno se administra una hora después de la aspirina, se observa una interacción antagónica, atribuida a que la aspirina pierde su efecto antiplaquetario, pero si el ibuprofeno se administra dos horas después, no se altera el efecto de la aspirina34,37,38. En contraste con esta última afirmación, Agustí y Danés38 refieren que el efecto de la aspirina también puede disminuir pese a que se ingiera con dos horas de diferencia del ibuprofeno, si éste es dado en múltiples dosis durante el día, como se hace en la práctica clínica habitual.
Con relación al efecto de la combinación ibuprofeno + aspirina, el tiempo de sangría registrado fue significativamente menor que el hallado en el grupo que recibió solo ibuprofeno, este resultado sugiere que se produjo una interacción farmacológica farmacodinamia de tipo antagónico, con disminución del efecto antiagregante plaquetario del ibuprofeno; no obstante, puesto que al comparar el efecto del ibuprofeno con el grupo control no hubo diferencia significativa, y por lo tanto no se demostró la acción antiagregante plaquetaria de este fármaco, no es posible afirmar que haya ocurrido una interacción antagónica.
Se demostró que la administración combinada de la aspirina y el ibuprofeno prolonga el tiempo de sangría en la mucosa labial de ratas Sprague Dawley sólo cuando los animales reciben la aspirina antes que el ibuprofeno. El resultado indica que en este orden de administración de los medicamentos se produce una interacción farmacológica de tipo sinérgica, con repercusión selectiva sobre la hemostasia primaria, como fue evidenciado por la ausencia de efecto sobre los tiempos de protrombina y de coagulación.