Recibido para Arbitraje: 12/12/2015
Aceptado para Publicación: 18/01/2016
La IL-1β es una citoquina proinflamatoria secretada por diversos tipos celulares que participan en la respuesta inmunológica. Recientemente se ha investigado su papel en el proceso carcinogénico de una gran variedad de tumores incluyendo el Carcinoma de Células Escamosas (CCE), del cual se ha demostrado es capaz de producirla de forma autocrina y distintos estudios han revelado que sus niveles se encuentran aumentados de forma significativa en saliva al compararlos con los del suero sanguíneo avalando de esta forma su secreción por las propias células tumorales. La presencia de esta citoquina en el ambiente tumoral favorece la producción de otros mediadores químicos que potencian junto a ella el proceso inflamatorio que conduce a la progresión tumoral a través de la inducción de diferentes mecanismos, como acumulo de daño genético, proliferación celular, invasión, angiogénesis y metástasis. Por otro lado su ausencia también puede ser favorecedora del proceso tumoral, pues el inflamasoma, mecanismo responsable de su secreción y liberación, en condiciones de inhibición se traduce en una disminución de la respuesta antitumoral y supervivencia celular por la ausencia de piroptosis. Todo esto refleja un papel dual de esta citoquina en el proceso carcinogénico de tumores como el CCE bucal.
Palabras clave: IL-1β, Inflamación, carcinogénesis, carcinoma de células escamosas
The IL-1β is a proinflammatory cytokine secreted by various cell types involved in the immune response. Recently it's been investigated its role in the carcinogenic process in a variety of tumors including Squamous Cell Carcinoma (SCC), which has shown it is capable of producing it in an autocrine way and some researches have revealed that their levels are significantly increased in Saliva when compared to blood serum thus guaranteeing its secretion by the tumor cells themselves. The presence of this cytokine in the tumor environment favors the production of other chemical mediators that enhance it with the inflammatory process that leads to tumor progression via the induction of different mechanisms such as accumulation of genetic damage, cell proliferation, invasion, angiogenesis and metastasis. Furthermore their absence may also be favorable for the tumoral process because the inflammasome, responsible for its secretion and release, in terms of inhibition mechanism results in a decrease of antitumor response and cell survival in the absence of pyroptosis. All this reflects a dual role of this cytokine in the carcinogenic process of oral SCC tumors.
Key words: IL-1β, Inflamation, carcinogenesis, quamous cell carcinoma
CORRESPONDENCIA: [email protected]
Desde hace varios años se ha estado investigando el rol que desempeñan las citoquinas proinflamatorias en la patogenia de diversos procesos tumorales entre ellos el Carcinoma de Células Escamosas (CCE) de la mucosa bucal 1.
Las citoquinas proinflamatorias son proteínas solubles de bajo peso molecular secretadas por las células inmunológicas, que median respuestas inmunes e inflamatorias. Se ha demostrado que diversos tipos de tumores producen citoquinas de forma autocrina y actúan promoviendo angiogénesis y procesos inmunológicos en beneficio del tumor. Estudios revelan que las células neoplásicas en el CCE bucal secretan muchas citoquinas normales a niveles supranormales y esos hallazgos sugieren una importante relación entre el tumor y el microambiente del tejido local a través de estas proteínas 2,3.
Mientras que en las células normales la estimulación de citoquinas proinflamatorias conduce a la inhibición del crecimiento, en el cáncer bucal conlleva a una regulación positiva de factores que regulan la proliferación celular y supervivencia 1.
Aunque el origen de las señales y los mecanismos subyacentes asociados a malignización y las citoquinas no se comprenden bien, se plantea la hipótesis de que ellas con su actividad proinflamatoria, angiogénica e inmunorreguladora secretadas por el propio tumor podrían contribuir en su patogénesis 4.
Líneas celulares in vitro de CCE y tejidos tumorales in vivo expresan un número de citoquinas importantes entre las que se incluyen la Interleuquina-1ß. Esta citoquina es una proteína de bajo peso molecular (17 kD en su forma madura), que se encuentra en condiciones normales en suero y en secreciones corporales. Tiene como principal fuente de producción a los fagocitos mononucleares activados, otros orígenes incluyen neutrófilos, queratinocitos y células endoteliales y su producción es inducida por productos bacterianos como lipopolisacáridos, otras citoquinas como IL-2, IL-3, IL-12, factor estimulante de colonias granulocitos-macrófagos, factor de crecimiento derivado de plaquetas y también otros inductores no microbianos como injuria tisular, sustancias neuroactivas, factores de la coagulación como plasminógeno y trombina y algunos medicamentos como anfotericina-B y colchicina entre otros 5.
La producción de la IL-1β, se lleva a cabo a través de un complejo multiproteínico localizado en el citoplasma llamado inflamasoma, el cual está constituido por la enzima caspasa 1, un receptor nucleótido intracelular rico en leucina (NLRs) el cuál puede ser activado por diversidad de factores como fue señalado previamente y la proteína adaptadora ASC. Cuando NLRs es activado, recluta a la proteína ASC que a su vez interactúa con la pro enzima caspasa-1, resultando en la maduración de la IL-1ß y 18, además de la activación de un proceso de muerte celular programada inflamatorio llamado piroptosis, que resulta en alteraciones intracelulares, provocando la formación de poros que alteran el balance iónico de la célula, tornándose tumefacta y el resultado final es la lisis celular y liberación de componentes intracelulares al ambiente extracelular con capacidad de potenciar la respuesta inflamatoria 6,7.
Los principales efectos de la IL-1ß están dados por sus propiedades biológicas pleiotrópicas, que incluyen la promoción de las células inflamatorias desde la sangre a los tejidos inflamados, la regulación de la degradación de la matriz extracelular y la inducción a las células endoteliales para la producción de citoquinas como el Factor de Necrosis Tumoral alfa (FNT-α), IL-8, IL-6 y múltiples receptores de citoquinas. Por otro lado, su capacidad de inducir la prostaglandina E2, óxido nítrico y factor activador de plaquetas se traduce en un aumento en la expresión de moléculas de adhesión celular en los sitios de inflamación, activación de fagocitos, coestimulación de células presentadoras de antígeno y linfocitos T, proliferación de linfocitos B, hematopoyesis y resorción ósea 5,8,9.
Existe evidencia de que la IL-1ß es una de las citoquinas proinflamatorias más relevantes en la patogénesis del CCE, facilitando la acción de los carcinógenos químicos resultando en la mutación celular y su proliferación, además de un mayor acumulo de daño genético 10.
Aparte de su importante rol en la regulación de la respuesta inflamatoria su papel en el proceso carcinogénico se ha relacionado con las altas concentraciones tanto en suero como saliva de pacientes con CCE bucal y gastro-esofágico en comparación con individuos sanos, lo que sugiere que esta proteína podría servir de biomarcador diagnóstico y pronóstico para esta patología 2,11,12.
Algunos autores proponen que la producción alterada de citoquinas en los pacientes con cáncer bucal tiene lugar principalmente en la cavidad bucal pues los niveles de IL-1ß se encuentran significativamente aumentados en saliva al comparar con suero sanguíneo, esto entre otras cosas apoya el hecho de que su formación está dada en el tejido canceroso 1,9.
En el complejo juego que se desarrolla entre las células malignas y su microambiente pareciera que los inflamasomas tienen un rol importante en el proceso carcinogénico a expensas de la muerte celular programada dependiente de la activación de la enzima caspasa-1 y de la elaboración de citoquinas pro-inflamatorias como la IL-1ß y 18 6,9.
Este mecanismo que forma parte de la inmunidad innata también puede activarse durante la transformación maligna como respuesta a las señales dañinas endógenas derivadas del tumor lo que conduce a la secreción de las citoquinas ya mencionadas que favorecen el crecimiento tumoral7. Sin embargo, existe evidencia que señala que el inflamasoma en el proceso tumoral pierde su capacidad de activación, favoreciendo así la inmortalidad y proliferación celular como consecuencia de la inhibición de la piroptosis y por otro lado se suprime la respuesta inmune antitumoral inducida por la IL-1β como la coestimulación de células presentadoras de antígenos y linfocitos T, proliferación de linfocitos B y hematopoyesis 9,13.
De manera que nos enfrentamos a una citoquina proinflamatoria que posee un rol dual en la carcinogénesis, pues en su ausencia debido a la inactivación del inflamasoma se pierde su importante acción antitumoral mientras que en su presencia promueve el proceso neoplásico a través de la estimulación de la proliferación celular ya sea en una forma autocrina o paracrina, conduce al acumulo de daño genético e induce angiogénesis favoreciendo la diseminación tumoral y metástasis.