Revisiones Bibliográficas

Recibido para Arbitraje: 09/03/2014
Aceptado para publicación: 23/06/2014

Sánchez Montiel, G.A.,Odontólogo. Universidad de Carabobo.

CORRESPONDENCIA: Gustavo Sánchez [email protected]

INTRODUCCIÓN

En la actualidad vivimos en un mundo en constante proceso de cambio; muchos de los conocimientos existentes hace una década ya son considerados obsoletos o como en algunos casos, simplemente se consideran las bases de los avances actuales. Un ejemplo de esto es la epigenética, la cual se refiere a la rama de la genética que estudia aquellos cambios moleculares en la expresión del ADN que ocurren sin que exista un cambio en la secuencia de ADN¹.

Dichas alteraciones epigenéticas se han visto relacionadas con distintas variedades de cáncer, como el cáncer de vejiga, cáncer de células escamosas de cabeza y cuello²; además de esto, se ha asociado con asma³, problemas cardiacos⁴, bajo peso al nacer, diabetes, entre otros5. Aunado a esto, cada año surgen nuevas evidencias de relaciones entre la epigenética con procesos patológicos.

De igual manera, estos cambios pueden ocurrir por una muy amplia variedad de factores, entre los cuales se puede incluir la contaminación ambiental, el estrés oxidativo, el envejecimiento, el grupo étnico, deficiencias dietéticas6, consumo de alimentos con alto contenido de grasa, diabetes, alcohol y cigarrillo.

Ahora bien, el cigarrillo ha sido uno de los factores que más se ha relacionado con las variaciones epigenéticas. En el pasado, esta patología ha sido considerada un factor de riesgo en la mayorías de las ramas de la odontología, aun llegándose a estimar como un factor excluyente para ciertos tratamientos rehabilitadores; como por ejemplo la colocación de implantes, debido al alto índice de fracasos1.

El humo del cigarro contiene una mezcla química compleja, la cual posee más de 400 compuestos diferentes, evidenciados que la exposición de las personas a estos compuestos es tanto o más perjudicial que fumar cigarrillos. Se han podido asociar cambios epigenéticos debido a estrés oxidativo, específicamente en la oxidación de la enzima ADN Metiltransferasa, la citosina y la el grupo metil para formar una forma aberrante, la 5-metilcitosina⁷.

Haciendo referencia a los procesos de enfermedad a los que se ha relacionada la epigenética, cabe destacar, las alteraciones que se han visto evidenciadas en los procesos bioquímicos del hueso, debido a cambios epigenéticos que participan en un desequilibro en la fisiología ósea, por la sobreproducción de osteoclastos; los cuales traen como consecuencia un retardo en los procesos reparativos de dicho tejido. Al ser el hueso alveolar uno de los tejidos de mayor importancia en el campo de la odontología, es vital estar al tanto de los factores que pueden influir en su procesos de reparación, afectando así mismo la osteointegración, la reparación y por consecuencia el éxito de cualquier tratamiento rehabilitador¹.

La presente investigación está guiada a realizar una revisión de la literatura actual, con el propósito de presentar de los nuevos descubrimientos en el campo de la epigenética, enfatizando la relación entre los cambios ocasionados por el tabaquismo en el hueso alveolar.


DISCUSIÓN

Para entender los procesos que se dan detrás de la epigenética, se debe tener claro los factores fundamentales, tanto anatómicos como fisiológicos, que se ven involucrados en dichas dinámicas. El ADN no se presenta en el organismo como una molécula independiente, sino que se ve asociada a diversas proteínas llamadas histonas, que a su vez forman un complejo más amplio que se denomina cromatina⁵.

Cada nucleosoma está constituido por una molécula de ADN y un octámero de histonas, las cuales, se cuentan con dos copias de H3, H4, H2A y H2B. Además de esto, se puede encontrar una histona externa (H1) encargada de la compactación de los nucleosomas. De esta manera, es en las histonas donde los cambios epigenéticos influencian a cambios fenotípicos. Dichos cambios ocurren principalmente en el área del cromosoma llamado centrómero, la cual es la región cromosomal donde el cinetocoro se ensambla, reconoce y adjunta a los microtúbulos del huso mitótico, permitiendo así la movilización y segregación de los cromosomas durante la replicación celular⁸.

Cabe destacar que, las alteraciones fenotípicas ocasionados por cambios epigenéticos, se ven mediados por la manera como estos influencian la expresión genética, ya que, si encontramos una condensación en la cromatina, el ARN polimerasa (enzima involucrada en la expresión de los genes) no puede llegar hasta el ADN, por lo tanto, se encuentra "apagada o silenciada". Igualmente, si la cromatina se encuentra abierta, se puede dar la expresión cuando se requiera.

Así mismo, los mecanismos involucrados en la epigenética inicialmente se globalizaban dentro de dos específicos, los cuales eran la metilación del ADN y la desacetilación9, mas con el avance de la tecnología se ha encontrado nuevas alteraciones, como la fosforilación del ADN. Visto que la metilación del ADN es la más estudiada de las modificaciones epigenéticas, se ha determinado que consiste en la adición de un grupo metil al carbono posición 5 en la base de la citosina, ocurriendo cuando ésta se posiciona para unirse a la guanina, por medio de una reacción catalizada por la enzima ADN metiltransferasa. Es por esto, que la metilación del ADN reprime la expresión genética^10,11.

En referencia a los factores involucrados a los cambios epigenéticos, se incluye una amplia gama, encontrándose referencias de factores ambientales^12,13, el envejecimiento^14,15, deficiencias alimenticias^16,17, así como el consumo de alimentos con alto contenido de grasa se han visto asociados con una metilación del ADN y desacetilación de las histonas¹⁸.

Del mismo modo, existen otros factores que derivan en cambios epigenéticos, tales como, la exposición a metales, como por ejemplo, arsénico²¹, cadmio y cromo¹⁸, Niquel¹⁹; igualmente, se ha visto asociado a químicos orgánicos como el benceno de las estaciones de servicio de gasolina. De la misma manera, se encuentran reportes de relación de los cambios epigenéticos con la adicción a las bebidas alcoholicas²¹, las cuales a su vez, pueden llevar a una metilación reducida del colon¹⁹.

Así mismo, el cigarrillo ha sido clasificado como una fuente importantísima de cambios en los patrones epigenéticos^4,10,22. Se ha asociado el tabaquismo con una hipermetilación global de ADN, al igual que, en la metilación de genes específicos, tales como en los del tumor de células escamosas de cabeza y cuello^2,23. Un estudio encontró hipermetilación en el ADN de células asociadas al carcinoma oral de células escamosas, resaltando en el supresor tumoral p16²⁴ A su vez, en un estudio reciente se buscó comparar la influencia de los cambios epigenéticos entre personas fumadoras de raza afroamericanas con personas fumadoras de raza caucásica²⁵, encontrándose aumentada la metilación del ADN en el tejido prostático ambos grupos étnicos²⁶.

Igualmente, en un estudio realizado en individuos fumadores, de raza afroamericana se encontró 15 genes en la cuales el ADN se encuentra metilado, esto en relación con un estudio previamente realizado en individuos caucásicos fumadores; obteniéndose resultados identicos²⁷. En base a lo anterior, se puede aseverar que no se ha encontrado relación alguna entre las modificaciones epigenéticas y el grupo étnico.

Aunado a estos, se han realizado pruebas en animales que han demostrado la manifestación de modificaciones en los procesos epigenéticos de las células pulmonares precediendo a cambios histopatológicos, en exposiciones de corto plazo al cigarrillo, entre los cuales caracterizan la degeneración del epitelio pulmonar, viéndose igualmente manifiesto en el epitelio de la vías aéreas superiores¹⁰. De la misma manera, en fumadores se ha evidenciado una hipometilación del gen F2RL2 (el cual codifica proteínas relevantes para la fisiología cardiovascular), encontrándose de esta manera, una relación entre esto con mortalidad por enfermedades coronarias del corazón²⁸. A pesar de esto, no se ha podido determinar con exactitud el mecanismo mediante la cual estas modificaciones epigenéticas ocasionan patologías cardiacas⁴.

Del mismo modo, se ha demostrado que tanto consumo de tabaco como su cesación tienen una influencia importante en la inhibición de la monoaminoxidasa²⁹, así como en los receptores nicotina-acetilcolina; lo cual constituye un factor contribuyente en el desarrollo del cáncer de pulmón30. Cambios epigenéticos en el Micro ARN de las vías aéreas se han asociado con el desarrollo de patologías ocasionadas por alteraciones del epitelio^31, encontrándose así mismo que los agentes químicos protectores del epitelio de las vías aéreas, tienen la capacidad de conservar al Micro ARN de cambios estructurales.

Ciertamente, se ha observado que la duración y la cantidad de exposición al humo del cigarrillo, es un factor importante en la metilación del ADN³², por lo tanto, se ha inferido acerca de las etapas en que la persona se ve expuesta, en relación al grado de metilación del ADN, encontrándose que no existe diferencia entre las personas expuestas al humo del cigarrillo durante la etapa embrionaria, en comparación con la niñez y la adultez³³. A su vez, se ha podido determinar que los cambios epigenéticos que desembocan en el cáncer de vejiga son los mismos entre fumadores y no fumadores, cambiando únicamente el lugar especifico en que las islas CpG son metiladas.

En adición a esto, se puede citar un estudio realizado en la Universidad de Stamford, con la finalidad de determinar la influencia de la exposición al humo del cigarrillo y a la contaminación ambiental en el desarrollo de las células inmunes. Dicha investigación encontró que en personas expuestas se presentaba una hipermetilación del ADN, al igual que disminución de la las células T y del interferon gamma Y, por lo cual, se pudo establecer una relación entre cambios epigenéticos ocasionados por la inhalación del humo del cigarrillo y patologías como el asma bronquial³.

Al igual que el resto de los tejidos, el hueso alveolar se ve afectado por los cambios epigenéticos, que como ya hemos expuestos pueden ser influenciados por una amplia gama de factores entre ellos el cigarrillo. Se conoce que el hueso está principalmente formado por una pesada matriz extracelular constituida a su vez por colágeno y diferentes formas celulares³⁴.

Por ello, lejos de ser un órgano estático; el hueso alveolar está en un proceso de cambio dinámico, el cual va en desarrollo desde el nacimiento hasta la vejez. Dichas dinámicas están dadas por un proceso de resorción/reabsorción y remodelación, que a su vez están mediados por dos tipos de células especializada, que son: los osteoclastos y los osteoblastos; las cuales surgen a partir de de las células madres mesenquimatosas.

En ese sentido, el proceso de remodelación ósea se encuentra muy relacionado con el sistema de ligando de receptor activador para el factor nuclear K B³⁵, más conocido como RANKL (Receptor Activator for Nuclear Factor K B Ligand), el cual es una molécula que unida a su receptor (RANK) es codificado por el gen TNFSF¹¹. Al darse el sistema RANKL-RANK se produce la segregación, estimulación, formación y supervivencia de los osteoclastos. Por su parte, para evitar una destrucción excesiva, se codifica por parte del gen TNFRSF11B la Osteoprotegerina; la cual, se une al RANKL evitando así la estimulación de los osteoclastos. Es necesaria la presencia de concentraciones equitativas de RANKL-RANK-Osteoprotegerina para que el hueso se encuentre estable³⁶.

No obstante tanto el ligando de receptor activador para el factor nuclear K B como la Osteoprotegerina se producen por las células del estroma y los osteoblastos en el microambiente del hueso. Estudios recientes han sugerido que, tantos los osteocitos como los condrocitos hipertróficos constituyen como una fuente importante de RANKL en el esqueleto del adulto^37,38.

Así pues, se ha demostrado que la hipermetilación del ADN de los genes contenidos en las células antes mencionadas como productoras de RANKL, trae como consecuencia una inhibición de RANKL y la Osteoprotegerina. Esta hipermetilación se ve evidenciada en sitios específicos ricos en RANKL en las islas CpG³⁴.

En definitiva, la expresión genética de la matriz protéica del hueso, en los cuales se incluyen la osteopontina, el colágeno tipo II, la proteína reguladora de la morfogénesis del hueso y la Osteoprotegerina, se han visto disminuidas debido a la hipermetilación ADN, esto a causa de los componentes del cigarrillo. Al estar la Osteoprotegerina inhibida, se ocasiona como consecuencia una mayor facilidad de realización de uniones RANKL- RANK, estimulando así una superproducción de osteoclastos, lo cual permite una resorción ósea acelerada, inhibiendo el proceso reparativo del hueso¹


CONCLUSIONES

Con el aumento de los conocimientos sobre los procesos fisiológicos, biológicos y bioquímicos que se dan en el hueso alveolar se puede ser más capaz de proporcionar diagnósticos asertivos, así como, establecer una predicción acerca del pronóstico de los tratamientos. El hueso alveolar, al ser un organismo dinámico en constante proceso de cambio, necesita poseer un equilibro, a través del cual dichos cambios no sea exacerbados. Para que el éxito de ese equilibro sea logrado, es necesario que participen diversos factores, entre ellos la epigenética.

Así mismo, es importante considerar el rol que los cambios epigenéticos en los diversos procesos fisiopatológicos del organismo, siendo de vital importancia en nuestro campo, las influencia de estas alteraciones en la fisiología de los osteoblastos y los osteoclastos, los cuales llevan a que los procesos de modelación y remodelación ósea sean anormales. Razón por la cual, se puede determinar que el consumo de cigarrillo es un factor influyente en los cambios epigenéticos, que constituyen como un factor de riesgo en la disminución del hueso alveolar.

A pesar de no poderse estimar con facilidad las alteraciones epigenéticas en el paciente que acude diariamente a consulta, si se puede tener en consideración los factores que ocasionan dichos cambios, siendo importante considerar la influencia del cigarrillo, el cual como ya se expuso anteriormente lleva a una metilación global de ADN, trayendo como consecuencia alteraciones óseas, que pueden afectar el éxito del tratamiento, ya que, en la rehabilitación oral, la altura del hueso alveolar es un factor determinante de la efectividad del tratamiento realizado. A pesar de los hallazgos en la relación de los cambios epigenéticos con el desequilibrio en resorción/reabsorción - remodelación. No existe aún no existe un factor determinante que avale un asociación entre los cambios epigenéticos ocasionados por el tabaquismo y la perdida ósea alveolar.

Por último, aun teniendo en cuenta los amplios avances que se han logrado en el campo de la epigenética y su relación con diversas patologías, es necesario aumentar los conocimientos clínicos en esta área.