Trabajos Originales

Recibido para Arbitraje: 19/04/2013
Aceptadopara Publicación: 22/07/2013

Arreaza Indriago, A.J.A., Prof. Agregado de la Cátedra de Farmacología y Terapéutica Odontológica, Facultad de Odontología. Universidad Central de Venezuela
CORRESPONDENCIA: [email protected]

PREDNISONA VS. INDOMETACINA PARA EL TRATAMIENTO DE LA ESTOMATITIS AFTOSA RECURRENTE



La Estomatitis Aftosa Recurrente (EAR) es una enfermedad común de la mucosa bucal no-queratinizada que se caracteriza por la aparición súbita y dolorosa de úlceras (únicas o múltiples). El término afta viene del griego Aphta que quiere decir quemadura. Se definen como pequeñas lesiones ulcerosas de las mucosas, bien delimitadas, con pérdida de las capas superficiales del epitelio, de color blanquecino o amarillento, dolorosas y sumamente molestas. Con una incidencia que llega al 20% de la población, afecta con mayor frecuencia el género femenino, su nombre (EAR) se debe a las reapariciones de las lesiones que sufren los pacientes a lo largo del año sin que se haya podido establecer de manera clara una etiología para la aparición de dichas lesiones. Es más frecuente entre la segunda y la cuarta década de la vida. La enfermedad posee tres formas clínicas principales¹:

• Aftas Mayores
  
• Aftas Menores
  
• Úlceras Herpetiformes

Existen condiciones sistémicas que cursan con lesiones aftosas en cavidad bucal, algunas de ellas son: Síndrome de Behçet, Enfermedad celiaca, Neutropenia cíclica, Síndrome se Sweet y la Enfermedad de Reiter ¹.

La biopsia no es de utilidad en el diagnóstico a menos que se quiera descartar el diagnostico diferencial de cáncer. Por lo tanto; una úlcera (especialmente las aftas mayores) que no cicatricen en 15 días debe ser sometida a estudio histopatológico. El resto de las lesiones se diagnostican con una anamnesis detallada y la evaluación clínica del paciente^1,2.

Histopatológicamente se puede observar: la interrupción no patognomónica del epitelio, cubierto por una membrana fibrinopurulenta. El tejido conectivo subyacente mostraría un infiltrado inflamatorio mixto de linfocitos, histiocitos y polimorfonucleares. El epitelio adyacente puede mostrar espongiosis^1,2.

Después de descartar los factores sistémicos, el tratamiento de la estomatitis aftosa recurrente dependerá de las recurrencias manifestadas por el paciente en la anamnesis, del tipo de presentación clínica de la enfermedad y de la intensidad de los síntomas^1,2.

En las aftas menores, especialmente en las de pocas recurrencias al año, el tratamiento sintomático es el indicado: protectores gástricos como el sucralfato, antiácidos como el hidroxido de magnesio, antiinflamatorios y antibióticos/antisépticos administrados tópicamente en la mucosa, glucorticoides tópicos y antihistamínicos de primera generación. El objetivo de esta modalidad de tratamiento es aliviar los síntomas de ardor y/o dolor que sufren los pacientes así como las infecciones secundarias que retardan la cicatrización pero su eficacia es limitada y no disminuye las recidivas de las lesiones. La terapia con láser CO2 ofrece también beneficios a estos pacientes ^3,4.

Las aftas mayores y las úlceras herpéticas ameritan modalidades de tratamiento más agresivas, esto se debe a que estas lesiones suelen mostrar una sintomatología más perniciosa y una respuesta menos efectiva ante los tratamientos anteriormente expuestos. De manera que ante estas formas clínicas, suelen utilizarse: glucocorticoides tópicos, infiltrados directamente en las lesiones y/o administrados por vía sistémica. Los inmunosupresores no-esteroideos también se pueden utilizar en algunos pacientes en los que los esteroides estén contraindicados tal es el caso de la Talidomina, el Tracólimus y la Aziatropina^4,5.

Los agentes biológicos también se han utilizado con éxito en algunos casos reportados; estos medicamentos son anticuerpos anti-TNF-a como el adalimumab6.

Dentro de los esteroides más utilizados en el tratamientos de enfermedades autoinmunes está la prednisona. Esta es un fármaco corticoesteroide sintético que se toma usualmente en forma oral, pero puede ser administrado por otras vías y es usado para un gran número de afecciones inflamatorias y autoinmunes. La prednisona es un profármaco que es convertido por el hígado en prednisolona, la cual es la forma esteroide activa^4,5,7.

Este fármaco tiene principalmente un efecto inmunosupresor inhibiendo la acción de numerosas células del sistema inmunológico, no solamente mediante la leucopenia que produce, sino también disminuyendo la actividad humoral del sistema inmune. La prednisona también altera la expresión de numerosas citoquinas proinflamatorias5.

El efecto de los esteroides en diversos sistemas del organismo y sus numerosos efectos adversos deben ser tomados en cuenta por el clínico a la hora de prescribir estos fármacos5.

Dentro del grupo de los antiinflamatorios que se usan para el tratamiento paliativo de la EAR está la indometacina. Este es un fármaco poco utilizado en la EAR propiamente dicha pero se ha utilizado con éxito en el control de enfermedades que cursan con ulceras aftosas bucales como el Síndrome de Behçet^8,9.

La indometacina es un medicamento del tipo antiinflamatorio no esteroideo derivado del ácido acético (indolacético) relacionado con el sulindac y la bencidamida, que inhibe la producción de prostaglandina, por lo que se indica para el alivio del dolor, fiebre y la inflamación en pacientes con osteoartritis, artritis reumatoide, dolor muscular, espondiloartropatías, osteítis deformante, dismenorrea, bursitis, tendinitis, dolor de cabeza, neuralgia y por sus efectos antipiréticos8.

La actividad de la indometacina se logra por su capacidad para inhibir la enzima ciclooxigenasa (COX), responsable de la síntesis de prostaglandinas. El efecto es más intenso sobre la COX-1 que sobre la COX-2, lo que explica sus efectos secundarios⁸.

El objetivo de esta investigación es Comparar el efecto tópico de la prednisona y la indometacina en el tratamiento de la estomatitis aftosa recurrente en pacientes adultos.


MATERIALES Y MÉTODOS

Se incluyeron en el estudio 26 pacientes diagnosticados con EAR en el servicio de medicina bucal de la Facultad de Odontología de la Universidad Central de Venezuela (UCV) que manifestaron su intención voluntaria de participar. Todos los pacientes firmaron un consentimiento informado aprobado por el comité de bioética de la Facultad.

El diagnóstico se realizó en base a las características clínicas de las lesiones y la anamnesis, resaltando aspectos como la recurrencias y la relación de las lesiones con traumatismos en la mucosa bucal. Los casos sugestivos de enfermedad de Behçet o enfermedad celíaca fueron excluidos del estudio. Los pacientes debían presentar una evolución menor de 7 días y no haber recibido ningún tratamiento farmacológico previo. Solo se incluyeron en el estudio pacientes mayores de 12 años.

Los pacientes fueron seleccionados aleatoriamente para cada grupo de estudio; 12 pacientes en el grupo a los cuales se le administró indometacina y 14 pacientes a los que se les administró prednisona. Se indicó realizar buches de 3 min con la suspensión tres veces al día por siete días, realizándose controles al 2°, 5° y 7° día. Del mismo modo se indicó al paciente no tragar el medicamento.

Se utilizó la metodología de triple enmascaramiento, la cual fue coordinada por el servicio de fórmulas magistrales de la Facultad de Farmacia de la UCV, donde se prepararon los enjuagues bucales en forma de suspensión siguiendo la siguiente fórmula:

Ni los pacientes, ni el investigador, ni el personal que procesó estadísticamente los datos conocían cual de los dos medicamentos se administraban a cada paciente hasta que culminó el procesamiento estadístico de los mismos. La información de cada grupo de medicamentos era manejada por el servicio de fórmulas magistrales que envasó y etiquetó los productos para su administración "enmascarada" así como la adición de todos los caracteres organolépticos que impedían el reconocimiento de cada medicamento por parte de los pacientes.

Se indicó la suspensión inmediata del tratamiento en caso de: a) aparición de nuevas lesiones ulcerosas b) signos y/o síntomas de alergia medicamentosa local o sistémica. Se registraron los efectos adversos manifestados por los pacientes.

Al momento de la consulta inicial se procedió a calcar la forma de la lesión en papel transparente para la medición del diámetro de la las mismas y se ubicó la sintomatología de los pacientes según escala de valoración numérica (EVN) donde 0 era ausencia de dolor y 5 presencia de dolor intenso con necesidad de tomar analgésicos. En los pacientes con presentación múltiple de las lesiones se manejó el promedio del diámetro de las mismas. Se recogió también, mediante instrumento, los datos referentes a la anamnesis de cada paciente así como los datos personales y las características clínicas de cada una de las lesiones. Se registró la utilización de cualquier otro tratamiento no-farmacológico previo en las lesiones.

La participación de los pacientes fue totalmente voluntaria bajo el consentimiento informado que aprobó el comité de bioética de la Facultad de Odontología de la UCV para fines de la presente investigación. El autor del presente trabajo no manifiesta tener algún conflicto de intereses en relación a los objetivos del mismo.

El desarrollo del presente estudio fue financiado por el Consejo de Desarrollo Científico y Humanístico de la Universidad Central de Venezuela (N°PI10-7478-2009/1) previa aprobación por parte de la coordinación de investigación de la Facultad de Odontología.

El análisis estadístico fue desarrollado con Biostats Calculator® (© 2010 Sam McCall) para iOS 4 versión 1.3.1. Las diferencias entre el tamaño de las lesiones ulcerosas y los valores de la escala de valoración numérica entre el principio y el final del tratamiento para cada grupo fue calculado mediante la prueba Wilcoxon de rangos señalados. Las diferencias entre el tamaño de las lesiones y los valores de la escala de valoración numérica entre los dos grupos fue analizado mediante la prueba Mann-Whitney.


RESULTADOS

De los 26 pacientes participantes del estudio 20 fueron del género femenino y 6 del género masculino. El promedio de la edad de los pacientes participantes del estudio fue de 34,85 años (SD ± 15,67). 14 de los pacientes participantes del estudio eran de estado civil solteros y 12 casados. La distribución de la edad, género y estado civil en cada grupo de estudio se observa en la tabla 3. Solo 19 pacientes culminaron los siete días de tratamiento (tabla III).

El 53,8% (n= 14) de los pacientes acudieron a la consulta inicial con lesiones aftosas de tres días de evolución. La distribución del tiempo de evolución de las lesiones al momento de la consulta inicial se observa en el gráfico 1.

13 de los pacientes (50%) presentaron dolor como el síntoma más frecuente al momento de la consulta inicial, 10 pacientes (38,5%) manifestaron sentir dolor y ardor y 3 pacientes (11,5%) manifestaron sentir solo ardor.

En cuanto a la presentación de las lesiones; el 61,5% (n= 16) de los pacientes presentaban solo una lesión ulcerosa (Fig.- 1) mientras que el 38,5% de los pacientes (n=10) tenían presentación múltiple.

La zona anatómica donde se presentaron con mayor frecuencia las lesiones fue el fondo del vestíbulo (n=9) (figuras 2 y 3) seguido por la cara interna del labio inferior (n=7) y la lengua (n=7). La distribución de las lesiones según su localización anatómica se observa en la tabla IV.

Siete de los pacientes (26,9%) suspendieron el tratamiento por aparición de nuevas lesiones ulcerosas en el transcurso del mismo (tabla V) tal como se estipuló en las indicaciones iniciales que se dieron a los pacientes. Los pacientes que suspendieron el tratamiento y observaron mejorías en el tamaño y/o los síntomas de las lesiones fueron contabilizados en el estudio hasta el día que se retiraron del mismo. Los pacientes que suspendieron el tratamiento (7/26) lo hicieron entre el día 5 y el día 7. Ningún paciente presentó reacciones cutáneas o mucosas que se pudiesen interpretar como una reacción alérgica al fármaco administrado. El 100% de los pacientes participantes del estudio se manifestó en contra del sabor de las suspensiones el cual describían como "desagradable".

Al observar la evolución de los síntomas según la escala de valoración numérica registrada para cada paciente se observó una disminución significativa de los síntomas al final del tratamiento en ambos grupos, si se compara con el día inicial de tratamiento (P=0,0005 prednisona y P=0,008 indometacina) tal como lo muestra la tabla VI. Del mismo modo, se evidencia en el gráfico 2, que la prueba Mann-Whitney U no encontró diferencias estadísticamente significativas entre los dos grupos en cuanto a la disminución de los síntomas (P=0,200). Ninguno de los pacientes (19/19) que culminó el estudio tenía síntomas al séptimo día de tratamiento.

7 (7/26) pacientes del estudio no tenían síntomas al segundo día de tratamiento (Gráfico 3).

Se observó una disminución progresiva del tamaño de las lesiones en ambos grupos (Gráfico 4). Solo dos (2/19) de los pacientes que terminaron el estudio presentaban lesión al séptimo día de tratamiento y el promedio del diámetro de dichas lesiones fue de 1 mm. La prueba Wilcoxon de rangos señalados (tabla VII) indicó una diferencia estadísticamente significativa entre el diámetro de las lesiones al inicio y al final del estudio (P=0,001 para el grupo que usó prednisona y P=0,008 para el grupo que uso indometacina). La prueba Mann-Whitney U arrojó un valor de P=1,000 por lo tanto la evolución del tamaño de las lesiones no difiere significativamente entre los dos grupos.

La mayoría de las lesiones en ambos grupos desaparecieron entre el día 5 y el día 7 de tratamiento (Grafico 5).

DISCUSIÓN

La edad promedio de los pacientes que participaron en la presente investigación coincide con la reportada en estudios previos2 siendo la cuarta década de la vida la más afectada, al igual que el sexo femenino que también resultó ser el más afectado tal y como lo reportan Natah y col. en el 2004 y Morales y col. en el 2000.

Aunque la mayoría de los pacientes eran mujeres jóvenes y solteras, no se encontró en el estudio el predominio estadístico de un estado civil.

El tiempo de evolución de las lesiones en la mayoría de los pacientes que participaron en el estudio fue de tres días (al momento de la consulta inicial). Se ha reportado que la mayoría de las lesiones curan en un periodo que va de siete a catorce días10, por lo que resulta adecuado este tiempo de evolución para evaluar la efectividad de los fármacos utilizados.

La mayoría de los pacientes (88%) presentaban como síntoma el dolor o una combinación de dolor y ardor. Los reportes en la literatura coinciden con estos síntomas1, 2, 3, 10 y describen otros asociados como es la dificultad para tragar. La intensidad de esta molestia era de 3 en la escala de valoración numérica utilizada donde 5 era el dolor más intenso con necesidad de tomar analgésicos, por lo que el dolor en la mayoría de los pacientes participantes podría ser considerado de tipo moderado. Ese dolor se presentaba en lesiones ulcerosas de presentación única en la mayoría de los pacientes estudiados. No se presentó al estudio ningún paciente con aftas mayores, claro está; los resultados de esta investigación no pueden extrapolarse a todas las formas clínicas de EAR.

En cuanto a la ubicación anatómica de las lesiones fue el fondo del vestíbulo la zona bucal más afectada con las lesiones aftosas, la cual es una de las zonas reportadas como de mayor frecuencia para las EAR2, 3, 10 especialmente las aftas menores. Esta localización anatómica facilita la aplicación del medicamento en forma de buches, dejando en contacto el medicamento con las lesiones el tiempo adecuado para que surta su efecto.

Ambos medicamentos resultaron efectivos para la reducción de los síntomas, a tal punto que un número de pacientes (7/26) de ambos grupos no presentaron síntomas al segundo día de tratamiento. La diferencia entre los síntomas al principio y al final del tratamiento fue estadísticamente significativa en los dos grupos lo que hace ver que los mismos pueden ser utilizados de manera exitosa para el tratamiento de los síntomas en la EAR.

No se puede inferir desde el punto de vista estadístico que exista diferencia alguna entre los dos grupos en cuanto a la efectividad sobre el dolor y/o el ardor por lo cual pudieran ser indicados indistintamente por los clínicos para tal fin.

Ambos medicamentos también resultaron efectivos para disminuir el tamaño de las lesiones. La diferencia entre el tamaño inicial y el final del tratamiento fue significativa en ambos grupos, sin embargo, la mayoría de las lesiones desaparecieron entre el 5° y el 7° día de tratamiento lo que no deja grandes diferencias con la desaparición espontánea de las lesiones si se sigue la evolución natural de la EAR. Ahora bien, al evaluar la efectividad de los medicamentos con respecto a los síntomas si se puede reconocer la utilidad de los mismos en pacientes que sufran de lesiones dolorosas que sin tratamiento durarían de una a dos semanas, incluso más.

Millan y col. en el 2010 colocan a los esteroides como la primera línea de tratamiento para la EAR y relega a los antiinflamatorios a la tercera opción terapéutica después de medicamentos como la colchicina, la sulfona o la talidomida. En el presente trabajo no se observa tal diferencia terapéutica y es de hacer notar que medicamentos como la talidomida implican la posibilidad de observar en los pacientes; serias reacciones adversas y complicaciones sistémicas mucho más graves que la misma EAR. Ahora bien; en casos de aftas menores un medicamento tipo AINEs, como la indometacina, puede ser utilizado (según los resultados del presente estudio) con mucha más inocuidad que los esteroides sistémicos. Según estos resultados los síntomas de la EAR pueden ser manejados por un antiinflamatorio no esteroideo (indometacina) que se aplique tópicamente sobre la mucosa sin los riesgos de reacciones cushingoides, infecciones secundarias, inmunosupresión y otros tantos que pueden aparecer cuando se utiliza la terapia esteroidea sistémica. Con resultados similares la prednisona tópica también resultó de mucha utilidad para el manejo de los síntomas sin presentarse en ninguno de los pacientes las reacciones adversas señaladas para los esteroides sistémicos incluso para algunos esteroides tópicos como el clobetasol que al ser muy liposolubles logran ser absorbidos por la mucosa bucal con los consecuentes efectos sistémicos que los esteroides producen.

Para poder combatir rápidamente posibles reacciones adversas como la estomatitis por contacto o la mucositis liquenoide por los fármacos administrados, se le indicó a los pacientes suspender el medicamento al observar la aparición de nuevas lesiones ulcerosas durante el tratamiento. Sin embargo; ninguno de los pacientes fue diagnosticado con dichas reacciones adversas y las lesiones que aparecieron durante el tratamiento fueron consideradas como parte del curso natural de la EAR que ya tenía el paciente. Por lo tanto; el autor del presente trabajo no reporta ninguna reacción adversa que impida la aplicación de alguno de los tratamientos estudiados en un paciente con EAR y el desarrollo de todos los tratamientos pueden ser catalogados como seguros para el estado de salud sistémico de los pacientes.

Cabe destacar que en Venezuela no existe comercialmente la presentación de prednisona ni de indometacina en suspensión para enjuague bucal, por lo cual se puede considerar como aporte de esta investigación la presentación de dos fórmulas magistrales seguras y económicas que pueden enriquecer el arsenal terapéutico de los odontólogos para combatir una condición que aqueja a una porción de la población venezolana, en edades económicamente productivas y que disminuye considerablemente la calidad de vida durante las aproximadamente dos semanas de su curso natural. Estas fórmulas magistrales pueden ser preparadas en las oficinas de farmacia utilizando como insumos las presentaciones de los medicamentos en forma sólida (tabletas) que si están disponibles comercialmente en el país.

Por otro lado la forma de suspensión es versátil y económica para la realización de buches, enjuagues o tocamientos en lesiones bucales lo cual resulta innovador si se compara con las otras formas farmacéuticas con las que dispone el estomatólogo venezolano en su abanico terapéutico.


CONCLUSIÓN

La utilización de prednisona e indometacina en enjuague bucal resultó efectiva para la mejoría de los signos y síntomas asociados a la EAR. No se encontró diferencias estadísticamente significativas entre ambos grupos.