Eritema multiforme inducido por sulfonamida: reporte de un caso
Recibido para Arbitraje: 20/05/2011
Aceptado para Publicación: 30/08/2013
Costa Studart Soares, E., Profesor Adjunto de Estomatología del curso de Odontología de la Facultad de Farmacia, Odontología y Enfermería de la Universidad Federal de Ceará, Fortaleza-Ce, Bras. Pouchain, E.C., Estudiante de máster del Programa de Postgrado en Odontología, área de concentración en Clínica Odontológica, de la Universidad Federal de Ceará, Bras. Botelho Batista, S.H., Maestro en Odontología por el Programa de Postgrado en Odontología, área de concentración en Clínica Odontológica, de la Universidad Federal de Ceará, Bras. Pinheiro Bezerra, T., Estudiante de Doctorado en Odontología por el Programa de Postgrado en Odontología, área de concentración en Clínica Odontológica, de la Universidad Federal de Ceará, Bras. Gurgel Costa, F.W., Profesor Asistente de Estomatología del curso de Odontología de la Universidad Federal de Ceará Campus Sobral, Sobral-Ce, Bras
ERITEMA MULTIFORME INDUCIDO POR SULFONAMIDA: REPORTE DE UN CASO
RESUMEN
Eritema Multiforme (EM) se establece como un síndrome mucocutáneo agudo, autolimitado, caracterizado por un amplio espectro de manifestaciones. Tal enfermedad se presenta clásicamente como lesiones cutáneas en diana simétricas, con una predilección por las extremidades. Las mucosas pueden estar envueltas, pero las lesiones suelen limitarse en la boca. Numerosos medicamentos, incluyendo sulfonamidas y penicilinas han sido implicados en la etiología del EM. El objetivo de este trabajo es describir un caso de EM inducido por sulfonamida. Un hombre de 43 años de edad se presentó a la asignatura de Estomatología de la FFOE-UFC quejándose de múltiples úlceras en la cavidad bucal que habían surgido cuatro días antes de presentarse en nuestra unidad. Al no constatar una previa historia de reacciones alérgicas a medicamentos y lesiones en piel, se estableció el diagnóstico de eritema multiforme menor. La terapia propuesta fue el uso de prednisona (Meticorten®), 20 mg/día, durante 3 días, seguido por 10mg durante 4 días. Las lesiones tuvieron una involución completa dentro de 21 días, siendo el paciente acompañado por 14 meses, sin presentar episodios recurrentes.
SULFONAMIDE-INDUCED ERYTHEMA MULTIFORME: CASE REPORT
ABSTRACT
Erythema Multiforme (EM) is an acute self-limited mucocutaneous disorder, characterized by a pleomorphic eruption. These disorder consist of lesions having a symmetrical distribution with a predilection for the extremities. Mucous membranes may be involved, but lesions are usually limited to only one site, most commonly the mouth. Numerous drugs, including sulfonamides and penicillins have been implicated in the etiology of EM. The purpose of the present paper was to describe a case of EM induced by sulfonamide. A 43-year-old man was brought to the Dentistry curse of the FFOE-UFC, discipline of Stomatology, because of generalized oral ulcers that had started 4 days before. The lesions were accompanied by mild fever and myalgia. There was no previous history of drug allergy and no manifestations on the skin. The diagnosis of erythema-multiforme-like eruptions from sulfonamide was made. The proposed therapy was to use of the predinisolone (Meticorten®), 20mg/day by 3 days, followed by 10mg in 4 days. The EM lesions improved totally 21 days later, and the patient still accompanied for 14 months without recurrents episodes.
El Eritema multiforme (EM) comprende un grupo de trastornos inflamatorios agudos mucocutáneos raro, autolimitado, en general recurrente, caracterizado por eritema y ulceración en mucosa con o sin erupciones cutáneas, siendo estas últimas configuradas como lesiones papulares "en diana o blanco" 1. Se clasifican en este grupo el eritema multiforme menor (EMm), eritema multiforme mayor (EMM), síndrome Stevens-Johnson y Necrólisis Epidérmica Tóxica 2,3.
Las membranas mucosas pueden estar afectadas, pero las lesiones suelen limitarse a un único lugar, con mayor frecuencia en la mucosa bucal 4,5. Las manifestaciones bucales se caracterizan, principalmente, por erupciones vesículo-ampollares que se rompen y forman extensas áreas de ulceración. Hay una tendencia a afectar los labios, siendo común, tras el surgimiento de las ulceraciones, la formación de costras. Típicamente, las lesiones bucales son superficiales, ulceradas, irregulares, con un diámetro entre 1-4mm, recubiertas por una pseudomembrana blanca y rodeadas por un área eritematosa. En casos severos, las ulceraciones son confluentes, afectando grandes áreas de mucosa, lo que implica importante sintomatología dolorosa, además de dificultades para alimentación e hidratación 6.
EM se constituye como una entidad clínico-patológica bien reconocida, con patogénesis incierta, donde 25 a 50% de los casos el factor desencadenante es desconocido 7,8. Puede ser inducido por agentes biológicos tales como el virus de Herpes Simple,9 virus de Hepatitis C10, virus de Inmunodeficiencia Humana11, Citomegalovirus 12, Adenovirus, Enterovirus, Parvovirus, virus Epstein-Barr, Micoplasmas y Hongos13,14, además de trastornos de tejido conjuntivo y neoplasias11.
Las lesiones bucales ulceradas inducidas por drogas son poco frecuentes en la consulñta odontológical. Muchos fármacos comúnmente utilizados en la práctica clínica, como antibióticos, antihistamínicos, Analgésicos antiInflamatorios No Esteroideos (AINEs) y barbitúricos, pueden causar tales reacciones adversas15,16,17,18,19. Entre los diversos antibióticos que pueden provocar reacciones ulcerativas relacionadas al EM están la amoxicilina, clindamicina, isoniazida, penicilina, rinfampicina, tetraciclina y sulfonamidas20,21.
Las Sulfonamidas representan una clase farmacológica que actúa inhibiendo de forma competitiva la síntesis bacteriana de ácido fólico. Los efectos adversos relacionados incluyen reacciones de hipersensibilidad afectando piel y mucosas, además de trombocitopenia y granulocitopenia. A menudo, las erupciones cutáneas han sido asociadas al uso de sulfametoxazol y sulfadiazina22.
El objetivo de este trabajo es reportar y discutir un caso de Eritema Multiforme menor (EMm) asociado a la terapia medicamentosa con sulfonamida.
REPORTE DEL CASO
Paciente del sexo masculino, 43 años de edad, sin antecedentes de enfermedades sistémicas, fue admitido en el Servicio de Estomatología, de la Facultad de Farmacia, Odontología y Enfermería de la Universidad Federal de Ceará (FFOE-UFC), refiriendo "aftas en la boca", dolorosas, que habían surgido cuatro días atrás. El hombre informó el uso de Bactrim para curarse una infección bacteriana de las vías aéreas superiores. Refirió también no haber tenido reacciones adversas a antibióticos u otros fármacos. Tras la administración del fármaco, se manifestaron señales sistémicas de fiebre y mialgia, acompañados de múltiples úlceras bucales, rodeadas por área eritematosa, no confluentes, ubicadas en mucosa yugal, dorso de la lengua y paladar blando (imagen 1). Se pudo observar costras hemorrágicas en labio inferior (imagen 2). Lesiones ulceradas o vesículo-ampollares no se encontraron en otras partes del cuerpo. A partir de los datos recolectados en la anamnesis, junto al repentino desarrollo de lesiones bucales ulceradas tras el uso de antibiótico, sin antecedentes de lesiones por infección por el virus del herpes simple (HSV) y signo de Nikolsky negativo, se estableció el diagnóstico clínico de eritema multiforme menor inducido por sulfonamida. Delante de este cuadro, el tratamiento establecido consistió en: 1) suspensión de la antibioticoterapia basada en sulfonamida; 2) corticoterapia sistémica durante una semana, con uso oral de prednisona, 20mg/día durante tres días, seguido de 10mg/día durante cuatro días; 3) antibioticoterapia tópica, con el uso de pomada de neomicina sobre las áreas de costras hemorrágicas en el labio, tres veces al día, durante siete días; 4) terapia de soporte, con la sugerencia de una alimentación pastosa fría y sin condimentos, además de adecuada hidratación; 5) higiene bucal con solución de digluconato de clorhexidina 0,12%, enjuague bucal diario, dos veces al día, durante 14 días. Con siete días del régimen medicamentoso, se observó una mejoría significativa del cuadro clínico y, tras 21 días, se constató la remisión completa de las ulceraciones (imagen 3). Después de 30 meses de tratamiento, el paciente se encuentra sin señales de recidiva (imagen 4).
Imagen 1
Observar áreas ulceradas en labio asociadas a la extensa ulceración en paladar blando, con márgenes eritematosas bien definidas. Imagen 2
Observar costras hemorrágicas en labio y área de ulceración confluente en dorso de la lengua Imagen 3
Veinte y uno días tras el tratamiento establecido, demostrándose completa remisión del cuadro inicial Imagen 4
Seguimiento clínico del paciente 30 meses después del tratamiento, no evidenció señales de recidiva Tabla 1
Principales fármacos relacionados al Eritema Multiforme Oral
DISCUSIÓN
El Eritema Multiforme, fue descrito por primera vez por Ferdinand von Hebra en 1866, se constituye como un trastorno mucocutáneo raro cuyo diagnóstico es basado en sus características clínicas, así como por su curso agudo y autolimitado23,24. Además, otras lesiones ulceradas deben ser tomadas en cuenta como diagnósticos diferenciales, incluyendo ulceraciones aftosas, síndrome de Behcet, Gingivoestomatitis Herpética Primaria, Pénfigo y Penfigoide6. Con menor frecuencia, se relaciona el Lupus Eritematoso Sistémico y el Síndrome de Rowell25,26.
Reacciones adversas locales inducidas por drogas son frecuentes en la clínica médica, pero no así en la consultaodontológica. Muchos fármacos comúnmente utilizados son capaces de causar reacciones no deseadas (Tabla1). Las reacciones bucales a medicamentos son, en general, inespecíficas, pero pueden simular enfermedades tales como pénfigo, eritema multiforme y liquen plano27.
De acuerdo con Tack y Rogers (2002) 21, muchos antibióticos pueden desencadenar reacciones ulcerativas relacionadas al eritema multiforme. Entre ellos, tenemos clindamicina, isoniazida, penicilina, rinfampicina, tetraciclina y sulfonamidas. Estas últimas actúan inhibiendo de forma competitiva la síntesis bacteriana de ácido fólico. Las sulfonamidas pueden causar reacciones de hipersensibilidad afectando piel y mucosas, además de otros efectos adversos como trombocitopenia y granulocitopenia.
Las sulfonamidas, a menudo, causan erupciones cutáneas, sobre todo cuando son administradas sistémicamente, como sulfametoxazol y sulfadiazina22. Según Amichai y Grunwald (1998)9, se cree que la patogénesis relacionada a los efectos locales de las sulfonamidas y de otros antibióticos es una reacción inmunomediada parcialmente comprendida.
Menos común, pero bien reconocidas, son las reacciones al uso de agentes antirretrovirales y sulfonamidas, en pacientes con VIH/SIDA (donde la enfermedad se presenta en su forma activa), particularmente el EM28. Schechner y Pinson (2004)11 describieron el caso de una paciente con erosiones en la mucosa bucal y paladar blando, además de las lesiones cutáneas típicas.
Las úlceras aftosas menores, aunque recurrentes, pueden distinguirse de las lesiones características del EM en virtud de su distribución más restringida, limitarse a la mucosa bucal no queratinizada, más común en mujeres y con prevalencia en la segunda década de vida27. En el caso, se observó una variedad de localización de las lesiones, incluso en el dorso de la lengua, área de rara aparición de las lesiones aftosas. Además, no se constató áreas confluentes de ulceración, como se observa en úlceras menores cuando son múltiples. El síndrome de Behçet se ve típicamente en hombres jóvenes, estando asociado a uveítis, artritis y erosiones genitales29, que no estaban presentes en nuestro paciente.
Las úlceras herpetiformes múltiples, que pueden tene varias localizaciones, pueden dificultar el diagnóstico diferencial en la ausencia de lesiones epiteliales30. Una observación importante en la distinción de esas lesiones, en el caso, con EM, fue la ausencia de antecedentes de infección por HVS, además de la presencia de bordes bien definidos en las grandes áreas ulceradas, lo que no ocurre con áreas confluentes de úlceras herpetiformes.
Otra condición, la gingivoestomatitis herpética primaria, también fue considerada en el diagnóstico diferencial21. En virtud de la edad del paciente, 43 años de edad, se descartó tal diagnóstico, ya que la misma acomete, con más frecuencia, pacientes entre la primera y segunda década de la vida 31,32, y las úlceras asociadas a esta situación son de dimensiones reducidas.
Pénfigo y Penfigoide pueden también causar ulceraciones bucales extensas en la ausencia de lesiones cutáneas, pero los pacientes suelen ser adultos mayores 27. Tales condiciones, en general, presentan signo de Nikolsky positivo, lo cual no fue encontrado en nuestro paciente. Además, estos cambios no involucionan con dosis reducidas de corticoides.
Como se observa en el cuadro clínico presentado por nuestro paciente, debido a la severidad de las úlceras y erosiones se hizo necesaria la institución inmediata de una terapia de soporte para aliviar la sintomatología y así facilitar el retorno a la dieta normal del paciente. El tratamiento tópico de soporte sugerido, por Farthing y Cols.6, incluyó soluciones basadas en xilocaína, clorhidrato de bencidamina 0,15%, y clorhexidina 0,12%. Nuestro enfoque fue sugerir una dieta basada en alimentos pastosos, sin condimentos, higiene oral minuciosa con el uso diario de colutorios basados en clorhexidina, así como la institución de corticoterapia para la resolución de las ulceraciones y administración de antibiótico tópico para prevención de infecciones secundarias en región del labio.
Debido a la gravedad y la naturaleza de algunas variantes del espectro del EM, dosis elevadas de corticoides pueden ser necesarias por largos periodos de tiempo. En virtud de la ocurrencia de efectos adversos y control inadecuado de la terapia, Lu y Cols.33 sugirieron el suplemento de la corticoterapia con levamisol, un fármaco originalmente antihelmíntico que ha atraído un gran interés por sus propiedades inmunomoduladoras.
Otras terapias han sido establecidas para el tratamiento del eritema multiforme. Esas terapias incluyen el uso de inmunoglobulina humana inyectable, medicamentos antipalúdicos e inmunosupresores.6 Entre estos últimos, ha sido reportada, actualmente, con éxito, la azatioprina, cuyo principal efecto local adverso es la mielosupresión34.
El abordaje inicial del paciente con EMm se basa en la remoción o resolución de factores desencadenantes. Los fármacos que se asocian al cuadro clínico deben ser suspensos o cambiados, así como infecciones relevantes deben ser tratadas35.
En pacientes con EMm cutáneo, tratamiento sintomático con antihistamínicos y corticosteroides tópicos puede ser suficiente. Si la mucosa oral se encuentra afectada, colutorios con anestésicos locales y antisépticos pueden ayudar en el alivio de los síntomas dolorosos. Los corticosteroides, aunque sean las drogas más comúnmente utilizadas, presentan un papel controversial en relación a su eficacia terapéutica debido a la ausencia de estudios doble ciego que confirmen tal propiedad19. Kakourou y Cols.36 reforzaron los efectos pertinentes de los esteroides, pero atribuyeron el uso sistémico prolongado de estos fármacos como la principal causa del alto porcentaje de infecciones y complicaciones observadas en estudios retrospectivos. Según Weston37, en el EM menor, no hay evidencia de eficacia del uso de los corticosteroides, pero si hay una cierta reducción en la duración y frecuencia de los episodios. Sin embargo, Schachner 38 observó efectos benéficos más pronunciados con el uso de esta terapia.
CONCLUSIONES
Aunque hayan pocos estudios destacando el papel de las sulfonamidas en la forma menor del Eritema Multiforme, los odontólogos deben estar atentos a la posibilidad de su presencia, con el fin de reconocerla y tratarla, como hemos podido observar de modo satisfactorio en el presente caso, la implementación del tratamiento a la brevedad posible, será de una gran utilidad para disminuir los daños y eventuales inconvenientes relacionados con esta patología.
Wells J, Weedon D, Muir JB. Erythema multiforme: a case with unusual histopathological features. Aust J Dermatol 2000; 41: 257-9.
Farthing PM, Maragou P, Coates M, Tatnall F, Leigh IM, Williams DM. Characteristics of the oral lesions in patients with cutaneous recurrent erythema multiforme. J Oral Pathol Med 1995; 24:9-13.
Abraham Z, Feuerman EJ, Schafer I, Feinmesser M. Disseminated granuloma annulare following erythema multiforme minor. Aust J Dermatol 2000; 41:238-41.
Amichai B, Grunwald MH. Erythema multiforme due to clonazepam - supportive evidence from the macrophage migration inhibition factor test. Clin Experiment Dermatol 1998; 23:206-7.
Garcia RG, Perna C. Erythema multiforme and hepatitis C. JEADV 1998; 11:S206.
Schechner AJ, Pinson AG. Acute human immunodeficiency virus infection presenting with erythema multiforme. Am J Emerg Med 2004; 22:P330-1.
Carducci M, Latini A, Acierno F, Amantea A, Santucci B. Erythema multiforme during cytomegalovirus infection and oral therapy with terbinafine: a virus-drug interaction. JEADV 2004; 18:201-3.
Arisawa EA, Almeida JD, Carvalho YR, Cabral LA. Clinicopathological analysis of oral mucous autoimmune disease: a 27-year study. Med Oral Patol Oral Cir Bucal 2008; 13:E94-7.
Villiger RM, von Vigier RO, Ramelli GP, Hassink RI, Bianchetti MG. Precipitants in 42 cases of erythema multiforme. Eur J Pediatr 1999; 158: 929-32.
Berger KJ. Erythema multiforme major. J Emerg Med 1998; 16:213.
Hällgre J, Tengvall-Linder M, Persson M, Wahlgren CF. Stevens-Johnson syndrome with ciprofloxacin: a review of adverse cutaneous events reported in Sweden as associated with this drug. J Am Acad Dermatol 2003; 49:S267-9.
Lin CC, Wu JC, Huang DF, Huang YS, Huang YH, Huo TI et al. Ranitidine-related Stevens-Jhonson syndrome in patients with severe liver diseases: a report of two cases. J Gastroenterol Hepatol 2001; 16:481-3.
Loureiro Caio CS, Adde Carlos A, Perez Flávio EG, Penha Sibele S. Adverse effects of topical and sistemic medications in the oral mucosa. Rev Bras Otorrinolaringol 2004; 70: 106-111.
Prieto A, De Barrio M, Pérez C, Velloso A, Baeza ML, Herrero T. Piroxicam-induced erythema multiforme. Contact Dermatitis 2004; 50: 263.
Pérez A, Cabrerizo S, de Barrio M, Díaz MP, Herrero T, Tornero P et al. Erythema-multiforme-like eruption from amoxycilin and allopurinol. Contact Dermatitis 2001; 44: 103-4.
Tack DA, Rogers RS. Oral drug reactions. Dermatol Ther 2002; 15:236-50.
Frutos C, Barrio M, Tornero P, Barranco R, Rodriguez A, Rubio M. Erythema multiforme from sulfaguanidine, Contact Dermatitis 2002; 46:186-7.
Molnar I, Matulis M. Arthritis associated with recurrent erythema multiforme responding to oral acyclovir. Clin Rheumatol 2002; 21: 415-7.
Prais D, Grisuru-Soen G, Barzilai A, Amir J. Varicella zoster vírus infection associated with erythema multiforme in children. Infection 2001; 29: 37-9.
Mukai M, Tokarski M, Silva MB, Skare TL. Síndrome de Rowell e lúpus eritematoso sistêmico: um diferencial. Rev Bras Reumatol 2003; 43: 190-3.
Zeitouni NC, Funaro D, Cloutier RA, Gagné E, Claveau J. Redefining rowell's syndrome. Br J Dermatol 2000; 142: 343-6.
Porter SR, Leão JC. Review article: oral ulcers and its relevance to systemic disorders. Aliment Pharmacol Ther 2005; 21:295-306.
Jawetz RE, Elkin A, Michael L, Jawetz SA, Shin HT. Erythema multiforme limited to the oral mucosa in a teenager on oral contraceptive therapy. J Pediatr Adolesc Gynecol 2007; 20:309-13.
Scully C. Mucosal Diseases series. Oral Diseases 2005; 11: 57.
Pavlovic MD, Karadaglic DM, Kandol LO, Mijuskovic ZP. Persistent erythema multiforme: a report of three cases. JEADV 2001; 15:54-8.
Torrelo A, Moreno M, De Prada I, Celma ML, Zambrano A. Erythema multiforme in a neonate. J Am Acad Dermatol 2003; 48: S78-9.
Lu SY, Chen WJ, Eng HL. Response to levamisole and low-dose prednisolone in 41 patients with chronic oral ulcers. Oral Surg Oral Med Oral Pathol Oral Radiol Endod 1998; 86:438-45.
Sinhá A, Chander J, Barrett P, Natarajan S. Erythema multiforme presenting as chronic, recurrent oral ulceration. J Am Acad Dermatol 2005; 52:P115.
