Revisiones Bibliográficas

Leptina, Péptido Pleiotrópico. Características generales y su relación con la enfermedad periodontal - Revisión de la literatura

Recibido para arbitraje: 25/05/2012
Aceptado para Publicación: 30/10/2012
  • Hernández Guitián, J., Doctor en Ciencias mención Farmacología, Universidad Central de Venezuela, Licenciado en Bioanálisis, Universidad Central de Venezuela, Profesor Instructor de la Cátedra de Bioquímica, Facultad de Odontología de la Universidad Central de Venezuela.

  • Luciano Muscio, R., Odontólogo, Universidad Central de Venezuela. Profesor Asistente y Jefe de la Cátedra de Bioquímica de la Facultad de Odontología de la Universidad Central de Venezuela. Miembro de la International Association for dental Research.

LEPTINA, PÉPTIDO PLEIOTRÓPICO. CARACTERÍSTICAS GENERALES Y SU RELACIÓN CON LA ENFERMEDAD PERIODONTAL. REVISIÓN DE LA LITERATURA

RESUMEN
La leptina es un péptido que inicialmente fue caracterizado como un factor regulador del apetito y se creía que era producido sólo por el tejido adiposo, sin embargo, actualmente se conoce que es sintetizado en diferentes tejidos y posee receptores a lo largo de toda la economía del organismo, mostrando así múltiples funciones, dentro de las que cabe destacar su participación en la regulación del metabolismo lipídico y de los carbohidratos, el crecimiento óseo y la respuesta inmunológica, siendo estos últimos, procesos involucrados en la génesis de la enfermedad periodontal. Por tal motivo, en la presente revisión, se esbozan las principales características tanto estructurales como funcionales de este péptido, y su participación en diferentes roles a nivel sistémico, haciendo énfasis en el moldeado óseo y la respuesta inmunológica, para luego adentrarse en diferentes hallazgos encontrados a nivel bucal, que pudiesen indicar su posible participación en la génesis y el desarrollo de la enfermedad periodontal.

PALABRAS CLAVE: leptina, enfermedad periodontal, respuesta inmunológica


LEPTIN, PLEIOTROPIC PEPTIDE. GENERAL FEATURES AND ITS RELATIONSHIP WITH PERIODONTAL DISEASE. REVIEW OF LITERATURE

ABSTRACT
Leptin is a peptide that was initially characterized as an appetite regulatory factor and it was believed that it was only produced by adipose tissue, however, it ?s currently known that is synthesized in different tissues and posses receptors throughout the body economy, showing multiple functions, such as involvement in the regulation of lipid and carbohydrate metabolism, bone growth and immune response, being the latter processes, involved in the genesis of periodontal disease. Therefore, the present review outlines the main structural and functional characteristics of this peptide, and their participation in various capacities at the systemic level, with emphasis on bone shaping and the immune response, and then goes into different findings at the oral level that could indicate their possible role in the genesis and periodontal disease development.

Keywords: leptin, periodontal disease, immune response


INTRODUCCIÓN

Para el año de 1994, se describió por primera vez a un péptido que era capaz de actuar a nivel del hipotálamo, regulando el apetito, cuyo lugar de síntesis resultó ser el adipocito, y se descubrió el gen que lo codifica, denominándolo "ob", el cual estaba ausente en ratones naturalmente obesos y con sintomatología diabética, que era revertida a su vez por la administración exógena de este péptido 1. Posterior a este hallazgo, investigaciones sucesivas dieron luz a la amplia distribución que esta hormona tiene en el organismo, de sus diferentes sitios de síntesis, y de sus receptores, donde la cavidad bucal no escapa de ello, tal como se describirá seguidamente. Por otra parte, recientemente se ha encontrado una correlación inversa entre la concentración de la leptina gingival y el grado de progresión de la enfermedad periodontal (EP) 2.

Partiendo del hecho de que la EP puede ser catalogada como un estado inflamatorio que afecta a los tejidos de soporte del diente, como la encía, el hueso alveolar y el ligamento periodontal, y que es el resultado del desequilibrio entre la respuesta inmunológica del hospedador y su interacción con la flora bacteriana presente en la placa dental que coloniza al surco gingival 3, resulta interesante revisar cual ha sido el papel de la leptina hasta ahora descrito, en la fisiología y fisiopatología de cada uno de los tejidos que sirven de soporte al diente, en la respuesta inmunológica y en el efecto que tienen ciertas bacterias sobre dichos tejidos.


LEPTINA. GENERALIDADES

La leptina es un péptido de 146 a.a. codificado por el gen "ob", sintetizado mayormente en los adipocitos del tejido adiposo blanco 1, por lo que su concentración plasmática es directamente proporcional a la cantidad de grasa del organismo 4. Inicialmente se describió como una hormona que participa a nivel hipotalámico en la regulación del apetito1, sin embargo, actualmente se sabe que puede ser sintetizada en tejidos diferentes al adiposo y tener efectos pleiotrópicos en el organismo 5.

Se ha detectado expresión del ARNm de la leptina en la placenta 6, en la mucosa gástrica7, el músculo esquelético 8, en los osteoblastos9 y en las glándulas salivales 10 entre otros tejidos, por lo que el espectro de acción atribuible a este péptido, se fue ampliando al pasar el tiempo.


RECEPTORES PARA LA LEPTINA

Para ejercer su efecto, la leptina se une a diferentes subtipos de receptores específicos. Actualmente se han descrito 6 isoformas de dichos receptores (denominadas Ob R del "a" al "f"), los cuales varían en longitud, localización y estructura de su dominio intracelular. De estos, el Ob R "e" conocido como la forma soluble, es el único que carece de dominio transmembrana, y actúa como molécula de transporte de la leptina en sangre periférica 11.

Una vez que la leptina se une a su receptor, se activa la vía de las Janus Kinasas (JAK). El receptor mas estudiado Ob-Rb, lo hace de manera preferencial a JAK2, el cual se autofosforila e inicia a su vez una cascada de fosforilación, comenzando por las proteínas con dominios SH2, como las ERK (del inglés: Extracellular Signal Regulated Kinase), las STAT 3 (del inglés: Signal Transducers and Activators Transcription 3) y las IRS (del inglés: Insulin Receptor Substrates)12. El conocimiento de esta última vía, ha resultado ser útil a la hora de explicar los posibles mecanismos por los que se origina la resistencia a la leptina observada en el obeso 13.

En animales de experimentación, se ha reportado la presencia de receptores para esta hormona en una diversidad de órganos, dentro de los que cabe mencionar al hígado, el corazón, los riñones, los testículos, los ovarios, el páncreas, el hipotálamo y el tejido adiposo, así como también las células sanguíneas como linfocitos y monocitos, lo cual da una idea de la amplia participación de este péptido, en diferentes funciones en el organismo14. De esta manera, la leptina ha sido involucrada en diversos procesos fisiológicos, como el metabolismo energético, la reproducción, la angiogénesis, la respuesta inmunológica inflamatoria y la modulación de la presión arterial 5.


LEPTINA Y METABOLISMO ENERGÉTICO

Se ha observado que la deficiencia congénita de leptina, tanto en ratones como en humanos, conlleva a la aparición de rasgos característicos de la diabetes, los cuales pueden ser revertidos con la aplicación exógena de esta hormona 15,16. Por otra parte, en humanos se ha demostrado una correlación directa entre la concentración plasmática de leptina e insulina 17.

Los mecanismos que rigen la interacción entre la leptina y la insulina son bastante complejos y aún no están del todo elucidados. Se ha observado que un incremento de los niveles plasmáticos de insulina y glucosa provoca un aumento de la concentración de leptina 18. Por otra parte, se ha determinado que la leptina incrementa la sensibilidad periférica a la insulina, al mismo tiempo que inhibe la liberación de insulina por parte de las células beta del páncreas 19,20. Por todo esto, actualmente se ha sugerido la existencia de un asa de retroalimentación, llamada eje adipoinsular, de manera que la alteración de este eje, puede contribuir al desarrollo de la intolerancia a la glucosa y diabetes21.


PARTICIPACIÓN DE LA LEPTINA EN LA RESPUESTA INMUNOLÓGICA

Antes de que se evidenciara el papel de la leptina en la respuesta inmunológica, existían hallazgos que hacían sospechar que de alguna manera este péptido pudiese estar involucrado en diferentes procesos inmunológicos. Así por ejemplo, se puede mencionar por una parte, que la secuencia aminoacídica de la leptina es semejante a la que presenta la familia de citoquinas helicoidales de cadena larga 22 y por la otra, que su receptor tiene homología con la familia de receptores de citoquina clase I, glicoproteína 130 (gp130)23, la cual incluye a los receptores de interleuquina-6 (IL-6) y el factor estimulador de colonias de granulocitos. Además, esta hormona es capaz de activar vías de señalización semejantes a las que activa el receptor de IL-6 24.

También resulta evidente, la participación de la leptina en la respuesta inmune innata; de esta manera, se ha observado un incremento significativo de los niveles séricos de esta hormona, en procesos infecciosos e inflamatorios25, así como también se ha demostrado, que este péptido es capaz de provocar un aumento de la expresión de las proteínas de fase aguda26.

Por otra parte, hoy en día se sabe que la leptina es capaz de actuar sobre los monocitos y macrófagos, favoreciendo su supervivencia, proliferación y activación. Así, se ha evidenciado el efecto antiapoptótico de este péptido sobre los monocitos in Vitro 27 y se ha determinado que en animales que no expresan el gen de la leptina o su receptor (Knockout), existe una disminución tanto de la capacidad fagocítica como de la expresión de diversas citoquinas por parte de los macrófagos, lo cual es revertido por la administración exógena de este péptido 28. Además, la leptina es capaz de activar diferentes mecanismos que conducen a un incremento del estrés oxidativo dentro de estas células fagocíticas29. También se ha determinado que esta hormona potencia el poder quimiotáctico de los monocitos 30, es capaz de provocar un aumento de la IL-6, del Factor de Necrosis Tumoral alfa (TNF?) y de favorecer el efecto proliferativo que tienen los lipopolisacáridos sobre este grupo celular 31.


EFECTO DE LA LEPTINA SOBRE LOS POLIMORFONUCLEARES NEUTRÓFILOS

La leptina también puede activar a los polimorfonucleares neutrófilos y promover los mecanismos que garantizan la supervivencia de estas células. Es así como se ha demostrado en polimorfonucleares humanos in Vitro, que esta hormona inhibe la apoptosis de una manera dosis dependiente32. Además existen hallazgos que demuestran que este péptido es capaz de incrementar la quimiotaxis de los polimorfonucleares y de aumentar la producción de peroxido de hidrógeno dentro de estas células33.


LEPTINA Y LINFOCITOS NATURAL KILLER

La leptina induce a una proliferación, diferenciación y activación de los linfocitos Natural Killer (NK), incrementando su función citotóxica34. Además, se ha comprobado su poder antiapoptótico, lo que potencia el efecto trófico que este péptido tiene sobre dicho grupo celular35. También se ha determinado que esta molécula provoca un incremento de la síntesis de IL-12 y de las perforinas, a la vez que induce a una disminución de la IL-15 en las células NK36.


PARTICIPACIÓN DE LA LEPTINA EN LA RESPUESTA INMUNOLÓGICA ADAPTATIVA

El papel de la leptina en la respuesta inmunológica adaptativa se comenzó a descifrar al realizar estudios con animales "knockout" para este péptido. En este sentido, se ha observado que los ratones carentes de leptina, muestran una depresión del sistema inmunológico evidente, y ello debido en parte a la atrofia del timo observada en estos animales 37. Esta atrofia tímica a su vez puede explicarse por la carencia del efecto antiapoptótico que esta hormona tiene sobre los linfocitos T en este tipo de ratones38.

Al igual que sucede con los otros grupos celulares descritos anteriormente, la leptina tiene un efecto trófico sobre los linfocitos T. Así, se ha determinado en animales de experimentación, que este péptido provoca la linfopoyesis39 y es capaz de activar diferentes vías de señalización que se traducen en el desarrollo tanto de los timocitos CD4+ CD8+, como de los CD4+ CD8-38.

También esta hormona se ha descrito como un agente que propicia la respuesta proinflamatoria, ya que promueve un incremento en la producción de Interferón gamma (IFN-y) e IL-2, mientras que disminuye la producción de IL-440 y todo esto puede ser explicado ya que la leptina favorece la supervivencia de los linfocitos T, aumentando las proteínas antiapoptóticas como Bcl Lx41 y T-bet42.


PARTICIPACIÓN DE LA LEPTINA EN EL METABOLISMO ÓSEO EN GENERAL

El conocimiento acerca del papel que cumple la leptina sobre la función de las células óseas ha sido controversial, en este sentido, se ha determinado que esta hormona puede actuar directamente sobre el hueso, donde provoca un incremento de la masa ósea, mientras que lo hace de una manera indirecta sobre el Sistema Nervioso Central (SNC), en donde manifiesta por el contrario, efectos antiosteogénicos, ya que en este tejido actúa activando vías de señalización diferente a las activadas en el hueso, por lo que hoy en día se acepta, que este péptido actúa como modulador del crecimiento óseo ya que su acción pro o antiosteogénica parece depender de los requerimientos de este tejido en un momento determinado43.


EFECTO DE LA LEPTINA SOBRE EL METABOLISMO ÓSEO A NIVEL CENTRAL

El hecho de que los ratones deficientes de leptina (denominados Ob/ob) o de su receptor (denominados db/db) mostraran aparte del fenotipo obeso un incremento en la masa ósea, aunado a la presencia de receptores de este péptido en el hipotálamo, hizo suponer que de alguna manera, la leptina pudiese actuar a nivel del SNC, para modular el crecimiento óseo, ya que se aceptaba que este era el único tejido donde se expresaban tales receptores para leptina. En este sentido, se ha demostrado que la inyección intracerebroventricular de leptina, provoca una pérdida de la masa ósea, tanto en animales ob/ob como en los salvajes 44.

Se ha determinado además, que la leptina es capaz de inducir un incremento de la expresión de la proteína HOBIF (del inglés: Hypothalamic Osteoblast Inhibitory Factor), la cual, junto con el neuropéptido Y a través de su receptor Y2, es capaz de inducir a una disminución de la diferenciación de los osteoblastos 45.


EFECTO DIRECTO DE LA LEPTINA SOBRE EL HUESO

La leptina actúa de una manera orquestada sobre el hueso, a través de diferentes mecanismos, que conducen en última instancia a un incremento de la masa ósea. Así, este péptido es capaz de actuar a nivel de las células del estroma de la médula ósea (CEMO), de los osteoblastos y los osteoclastos43.

Las CEMO, son células pluripotenciales que pueden diferenciarse o bien hacia los adipocitos o hacia el linaje osteoblástico43. En este sentido, se ha descrito que la leptina es capaz de inhibir la adipogénesis a partir de las CEMO al mismo tiempo que estimula la diferenciación de los osteoblástos46.

Se ha demostrado la presencia de receptores para la leptina en las CEMO, en los osteoblastos en diferentes estadios de diferenciación, en los osteoclastos y en los condorcitos 47. En los osteoblastos este péptido actúa a través de la vía de señalización OPG/RANKL (del inglés: Osteoprotegerin/Receptor Activator for Nuclear Factor kß), favoreciendo la síntesis de osteoprotegerina 48. Por otra parte, en los osteocitos, es capaz de estimular la producción del IGF-I, (del inglés: Insulin like growth factor), el cual a su vez estimula la diferenciación de los osteoblastos 7.

Otro mecanismo mediante el cual la leptina induce a un aumento en la masa ósea, es a través de la inhibición de la apoptosis. Así, se ha determinado que esta hormona provoca un incremento en la proliferación, diferenciación y mineralización de los osteoblastos humanos, siendo estos efectos mediados al menos en parte, a través de la inhibición de la apoptosis49.

Así mismo, se ha determinado que la leptina inhibe la diferenciación y proliferación de los osteoclastos. En este sentido, en ensayos realizados en cultivos celulares de células mononucleares humanas y provenientes de bazo de ratón, este péptido fue capaz de inhibir la diferenciación de dichas células a osteoclastos47.

A pesar de que, según lo expuesto anteriormente, la leptina provoca un efecto proliferativo de la masa ósea, al parecer no siempre es así, ya que dicho efecto puede ser dependiente de la dosis. Así, en modelos animales de osteoporosis en ratas, se ha determinado que este péptido previene la pérdida del tejido óseo, mientras que por el contrario, a altas dosis, inhibe el crecimiento óseo, favoreciendo los procesos que conducen a la resorción50.


LEPTINA Y ENFERMEDAD PERIODONTAL

Leptina en la Cavidad Bucal
Después de que se caracterizó por primera vez a la leptina en el tejido adiposo 51, se descubrieron otros sitios de producción y otras funciones, dentro de los que cabe destacar a la mucosa gástrica 7. Este último hecho, aunado a la presencia de receptores de leptina encontrados a lo largo del tracto digestivo 52 y en las papilas gustativas 53, motivó a los investigadores a evaluar la posible presencia de esta hormona en la saliva y en las glándulas salivales 10.

La leptina fue identificada en saliva por primera vez por el grupo de Gröschl en el año 200110, quienes demostraron la presencia de este péptido en muestras de saliva provenientes de 48 sujetos aparentemente sanos. Estos mismos autores además detectaron la presencia de ARNm para la leptina y la del propio péptido, en las células ductales de las glándulas salivales (submandibulares, parótidas y sublinguales) provenientes de sujetos sometidos a intervenciones quirúrgicas que requerían la recesión parcial de estas glándulas.

Sobre la base de lo anteriormente expuesto, se pudiese especular que la leptina encontrada en la saliva proviene sólo de las glándulas salivales, aún se cuestiona si parte de ésta proviene de un ultrafiltrado de la sangre, ya que se ha encontrado una correlación positiva entre los niveles plasmáticos y salivales de esta hormona 10,54. Sin embargo, se cree que es poco probable que esto suceda, ya que debido a la masa molecular de este péptido, se considera necesaria la presencia de una molécula que transporte a la leptina de la sangre a la glándula, tal como sucede en la barrera hematoencefálica 55, la cual no se ha logrado identificar 54. De esta manera, el paralelismo existente entre los niveles plasmáticos y salivales pudiesen ser explicados, partiendo del hecho de que probablemente los mecanismos implicados en la regulación de los niveles plasmáticos de esta hormona, sean los mismos que rigen a la secreción salival de leptina 54.

Además de la saliva, el Fluido Crevicular Gingival (FCG) es otro medio en donde se ha detectado leptina. Karthikeyan y Pradeep 56 en el año 2007 fueron los primeros en describir la presencia de este péptido en el FCG. Estos investigadores se motivaron a realizar dicho estudio, ya que previamente Jhonson y Serio 57 observaron una disminución de la concentración de este péptido en biopsias de tejido gingival, a medida que incrementaba el grado de severidad de la EP. Así, Karthikeyan y Pradeep 56 encontraron también que la concentración de leptina en este fluido era inversamente proporcional al grado de severidad de la EP, al evaluar las concentraciones del péptido en el FCG. Ante este resultado, los autores proponen que la leptina probablemente puede actuar como un agente protector gingival, que por algún mecanismo prevenga el establecimiento de la EP. Corroborando los resultados anteriores, el grupo de Gangadhar reportó una disminución de los niveles de leptina en biopsias de tejido gingival humano proporcional al progreso de la EP, la cual se correlacionaba de manera inversa con la concentración sérica de IL-6, indicando así que el estado inflamatorio sistémico pudiese desencadenar el progreso de la EP, mediado en parte por el déficit de leptina gingival 2.

Aparte de la presencia de la leptina en la encía y en el FCG , también se ha se ha encontrado que existen células madres mesenquimatosas en el ligamento periodontal y en la pulpa dentaria de sujetos adultos, cuya diferenciación está regulada en parte por la leptina, promoviendo la diferenciación cemento odontoblástica 58.


Leptina y Hueso Alveolar
El efecto que tiene la leptina a nivel óseo discutido previamente, parece ser el mismo a nivel del hueso alveolar. En este sentido, se encontró que el número de osteoclastos en el hueso alveolar de ratas carentes del receptor de leptina, luego de inducir periodontitis experimental a través del método de la ligadura, resultó ser significativamente mayor respecto al que presentó la cepa salvaje, por lo que se sugiere que la leptina puede intervenir en el remodelado del hueso alveolar presente en el movimiento ortodóntico característico del modelo animal aplicado 59.

Para complementar el estudio anteriormente discutido, recientemente se evaluó la concentración de leptina en el FCG de humanos adolescentes con tratamiento de ortodoncia, tomando muestras del surco gingival de un canino superior con tratamiento ortodóntico, usando como control al canino de la hemiarcada opuesta, encontrando que efectivamente la concentración de leptina fue significativamente menor en el FCG a las 168 horas del inicio del tratamiento en el canino experimental respecto al control60. Con estos resultados los autores concluyeron que la leptina puede ser uno de los mediadores responsables del movimiento ortodóntico y proponen que la disminución de la concentración de leptina puede ser debida a la resorción del tejido o, secundario a la necrosis del ligamento periodontal durante el tratamiento ortodóntico.


Leptina y Bacterias Periodontopatógenas
Se ha determinado que Porphyromonas gingivalis es capaz de interferir en la síntesis de mucina de las glándulas salivales, efecto que es mediado por su lipopolisacárido, el cual es capaz de activar a la fosfolipasa A2 (PLA2), generando de esta manera la liberación de mediadores proinflamatorios como el factor activador plaquetario 61. Además, se ha observado, que el efecto que tiene el lipopolisacárido de Porphyromonas gingivalis sobre la síntesis de mucina es bloqueado en presencia de leptina, efecto que es mediado a través de la activación de vías de señalización que involucran a las MAPK, ERK y PI3K 62.

Otra bacteria periodontopatógena es Prevotella intermedia, la cual es capaz de inducir la producción de TNF α, a través de su lipopolisacárido, fenómeno que a su vez puede ser potenciado por la leptina, contribuyendo de esta manera a amplificar la respuesta inmunológica del hospedador 63.


Efecto Protector de la Leptina sobre la Toxicidad del alcohol en las Glándulas Salivales
Uno de los factores ambientales que puede modificar la interacción entre el microorganismo y el hospedero en el periodonto, es el alcoholismo, haciendo que la EP sea de peor pronóstico64,65.

La respuesta de la mucosa oral a la citotoxicidad por etanol, se manifiesta por un incremento en la producción de citoquinas proinflamatorias, por la apoptosis de las células epiteliales, debida a alteraciones en las vías de señalización del factor de crecimiento epidérmico (FCE) 66 y a la disminución en la generación de prostaglandinas 67. Ahora bien, la actividad de la PLA2 puede ser provocada por la vía ERK activada por la leptina 62, de esta manera, la leptina puede prevenir la toxicidad inducida por el alcohol sobre las glándulas salivales, al incrementar la actividad de la PLA2 mediada por las vías de señalización del FCE 68.


CONCLUSIÓN

Resulta evidente la versatilidad que presenta la leptina como hormona a nivel sistémico, lo cual pudiese dificultar la interpretación de sus efectos en una circunstancia determinada. La función que sí parece estar bien definida, es su participación en la respuesta inmunológica. A nivel de la cavidad bucal, la leptina pareciera tener un rol protector, ya que varios autores coinciden en que una disminución de la concentración del péptido en el FCG o en la encía, es inversamente proporcional al grado de severidad de la EP, lo cual está acorde con el hecho de que se ha comprobado el papel protector de este péptido contra bacterias periodontopatógenas, su participación en la respuesta inmunológica en diferentes estructuras de la boca, a su vez que es capaz de disminuir los efectos deletéreos que se ha demostrado tiene el alcohol en la cavidad bucal. Por todos estos motivos, resulta importante dar continuidad a las investigaciones abocadas a comprender el papel de la leptina en la EP.


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