Evaluación de las modalidades terapéuticas para la lesión central de células gigantes - Revisión de literatura

Introducción y revisión de la literatura

La lesión central de células gigantes (LCCG) es considerada una lesión benigna intra-ósea de los maxilares, constituida por tejido celular fibroso, conteniendo múltiples focos de hemorragia, agregaciones de células gigantes multinucleadas, y ocasionalmente trabeculados óseos entrelazados (1,2). Siendo esta una lesión destructiva y poco común, corresponde a menos del 7% de todas las lesiones benignas de los maxilares (3,4).

Su etiología puede abarcar tanto quitar por causas locales como sistémicas.(1,3) Esta condición afecta comúnmente a la mandíbula (70% de los casos) siendo típicamente observada en pacientes con edad entre los 10 y 30 años, habiendo una distinta predilección por el género femenino, que representa un índice de (2:14,5).

Radiográficamente puede aparecer unilocular o multilocular con márgenes bien definidas y grados variados de expansión de las corticales (3-5). Referente a las diferencias de comportamiento clínico presentadas por las LCCG, Chuong y cols. en 1986, las clasificaron como lesiones agresivas (presentando dolor, crecimiento rápido, expansión y perforación de las corticales, reabsorción radicular y alto índice de recurrencia) y no agresivas (crecimiento lento, generalmente asintomático, sin perforación de las corticales o reabsorción radicular y bajo índice de recurrencia).(6)

La LCCG se caracteriza histopatológicamente, por la proliferación de células mononucleadas fusiformes, ovoides y redondeadas, numerosas células gigantes multinucleadas, variando en tamaño y forma, distribuidas en un estroma ricamente vascularizado, demostrando cantidad variable de fibras colágenas. Focos hemorrágicos, depósitos de hemosiderina y material osteoide son encontrados comúnmente.(5,7)

Teniendo en vista las diversas alternativas de tratamiento usadas para la lesión central de células gigantes (LCCG) y las particularidades de cada caso, el presente trabajo se propone verificar, a través de un estudio retrospectivo en la literatura pertinente, la opción del tipo de tratamiento para LCCG considerado por los autores como el más eficaz, relacionándolo al comportamiento clínico de la lesión. 

1-Modalidadesterapéuticas

1.1-Tratamientoquirúrgico

La enucleación y el curetaje, resección marginal, resección marginal con osteotomía periférica y resección parcial constituyen los tipos de tratamiento quirúrgicos más ampliamente utilizados para LCCG. En casos de perforación de la cortical ósea y envolvimiento de la mucosa adyacente, está indicada la remoción en conjunto con la lesión. El curetaje ha sido sustituido por criocirugía y osteotomía periférica (4,8-17).

Las LCCG del maxilar son tratadas tradicionalmente con cirugía, variando desde una biopsia excisional hasta una maxilectomía. Invasión de los tejidos blandos y extensión para la base del cráneo y otras estructuras adyacentes parecen pertenecer al comportamiento de este tipo de lesión. La resección en bloque no es recomendada como tratamiento inicial de elección, lo mismo para lesiones del maxilar localmente agresivas (14) . (Tabla 1)

1.2 - Tratamiento no quirúrgico - corticoesteroides

La administración de corticosteroide intralesional como alternativa de tratamiento no quirúrgico para la LCCG demostró resultados favorables, referentes al uso de estas sustancias (18) Inyecciones semanales aplicadas directamente en las LCCG con acetato de triamcinolona, por aproximadamente 6 semanas, han sido usadas con resultados satisfactorios (2,5).

Tratamientos publicados en la literatura, en los últimos años utilizando corticosteroides en la terapia de LCCG, enfatizando el número de pacientes, el tipo de administración y dosis, los resultados obtenidos, periodo de seguimiento de los pacientes y la recurrencia pueden ser observados en la tabla (2).

1.3 - Tratamiento no quirúrgico - calcitonina

Conforme las declaraciones de Bataineh, Al-Khateeb y Rawashdeh en 2002, la administración diaria de calcitonina representa un tratamiento alternativo de la LCCG, en la fase de la asociación del tratamiento quirúrgico con recidiva seria la mutilación facial, además de las pérdidas de dientes y de gérmenes dentarios que casi siempre son inevitables (4).

Existen dos tipos de calcitonina: la humana y del salmón. El efecto de la calcitonina de salmón es más fuerte que la calcitonina sintética de los humanos; 50 UI de calcitonina de salmón parece ser el equipotente con 75 a 90 UI de calcitonina humana, sin embargo esta puede ser menos inmunogénica (18).

De acuerdo con Beck-Mannagetta y cols. en 2004, las vías de administración más comúnmente empleadas para el uso de calcitonina son las inyecciones subcutáneas y el uso de spray nasal (23).

Revisando la literatura pertinente, observamos en la tabla (3), el número de pacientes, administración, dosis y duración del tratamiento, enfatizando los resultados obtenidos, el tiempo de acompañamiento y si hubo recurrencia o no.

1.4 - Tratamiento no quirúrgico - interferón alfa

El interferón alfa (IFN alfa) es un agente antiviral y antiangiogénico, producido por la tecnología del ADN recombinante o purificado de cultivo de células humanas. El IFN alfa suprime la producción de factores de crecimiento de los fibroblastos que están envueltos en la neoangiogénesis en tumores (18) Otra explicación para el efecto del IFN alfa es realizada a través de su exposición a las células mesenquimales en estudio in vitro. Los resultados indican que el IFN alfa actúa probablemente en la diferenciación de las células mesenquimales en osteoblastos, estimulando la actividad metabólica y promoviendo la formación ósea (31).

Goldman y cols. en 2005 instituyendo el tratamiento con calcitonina e IFN alfa en pacientes jóvenes del sexo femenino, relataron complicaciones raras asociadas al uso del IFN alfa, como el lupus eritematoso inducido por la droga y la pancreatitis secundaria (32).

Número de pacientes, duración del tratamiento, resultados obtenidos, tiempo de acompañamiento post-operatorio, necesidad de terapia quirúrgica adicional y recurrencia pueden ser observados en la tabla (4).

2 - Nuevas modalidades de tratamiento para las lesiones centrales de células gigantes

2.1 - Osteoprotegerina (OPG) y anticuerpo monoclonal humano (AMG 162) para RANKL/RANK

Proteínas que participan en la osteoclastogénese (osteoclastogénesis) son posiblemente el próximo objetivo para el control de las lesiones centrales de las células gigantes. Una de esas proteínas, RANKL esencial para este proceso fue recientemente indicada en las lesiones centrales de células gigantes(36).

La formación osteoclástica envuelve la interacción entre células del estroma que expresa RANKL y osteoclastos, precursores mononucleares que expresa RANK. La proteína RANKL es una potente estimulador de actividad de reabsorción ósea osteoclástica. Este proceso es inhibido por la osteoprotegerina (OPG) o factor inhibidor de la osteoclastogénesis (OCIF), la cual es un receptor activador para RANKL y también por el anticuerpo monoclonal para RANKL, denominado de AMG162 (37).

De acuerdo con estudios o investigaciones de Vered, Buchner y Dayan en 2006, el hecho de que las células gigantes de la LCCG sean consideradas osteoclastos, indica que la expansión osteolitica de estas lesiones pueden teóricamente ser controladas por agentes terapéuticos que inhiban la interacción entre RANKL/RANK como, por ejemplo, la osteoprotegerina (OPG) y el anticuerpo monoclonal para RANKL (AMG 162) (24).

Teóricamente, OPG/AMG 162 y calcitonina pueden ser sinérgicos, desde que OPG/AMG 162 inhiba la formación de células osteoclásticas, mientras que la calcitonina dificulta su función. Una eventual combinación entre estos agentes puede ser una terapia potencialmente promisora para el tratamiento de la LCCG. Desde que RANK y RANKL modulan la actividad de factor nuclear Kappa B, la cual posee un papel fundamental en la regulación de la respuesta inmune, crecimiento celular, diferenciación y apoptosis, los efectos colaterales, especialmente en tratamientos sistémicos, merecen una atención cuidadosa (38,39).

2.2 - Imatinib

Imatinib es una proteína tirosina quinase (tirosina quinasa) usada para el tratamiento de la leucemia mieloide crónica (LMC) y tumores en el estroma gastrointestinal, mediante la inhibición de las proteínas de fusión bcr-abl y proto-oncogénicas c-kit de tirosina quinasa, respectivamente. Imatinib es bien tolerado y presenta pequeños a moderados efectos colaterales, notablemente anemia y erupciones cutáneas (40).

En un estudio reciente, el efecto del imatinib en las células osteoclásticas fue examinado. Los resultados apuntan para una disminución dosis-dependiente en RANK. Estos hallazgos sugieren fuertemente que el imatinib puede ser un efectivo agente antiosteolítico y puede ser usado en el tratamiento de enfermedades esqueléticas envolviendo actividad osteoclástica excesiva, como por ejemplo las lesiones centrales de células gigantes (41).

En otro estudio reciente, de Lange y cols. en 2009, utilizaron una combinación de Imatinib y IFN alfa, durante (9) meses, observándose regresión de la lesión que continuó aún después de suspender el tratamiento (42).

Discusión

El diagnóstico precoz de la LCCG es importante, una vez que las grandes lesiones de crecimiento lento, son interceptadas al inicio, presentaron mayores opciones de un tratamiento efectivo (17).

Revisando la literatura pertinente, se observa que hay un consenso entre algunos autores, entre los cuales se destacan (2,4,5), en relación a la recomendación en la elección del tratamiento quirúrgico, siendo el tratamiento de preferencia a ser utilizado en lesión de células gigantes (4,8,9,11-14,16,17).

Kaban y cols. en 2002 enfatizan que a pesar de que la LCCG del tipo no agresiva presenta respuesta satisfactoria al tratamiento a través del curetaje; las agresivas, después de la enucleación y curetaje simples, tienden a presentar altos índices de recidiva, requiriendo generalmente una curetaje adicional más invasiva, como el uso asociado de nitrógeno líquido (crioterapia) y de la osteotomía periférica (2) Los autores enfatizan que las lesiones más agresivas o recurrentes pueden necesitar de abordajes quirúrgicos extensos, tales como resecciones marginales o parciales.(2) Afirmaciones semejantes fueran hechas por Neville y cols. en 2002 (5).

Por otro lado, Abu-El-Naaj y cols. en 2002 consideran la enucleación y curetaje, resección marginal, resección marginal con osteotomía periférica y resección parcial, como los tipos de tratamiento quirúrgicos más ampliamente utilizados para la LCCG 8. Otros estudios confirman esta opinión (10-16).

La aplicación de dosis sistémicas diarias de inyecciones intralesionales de corticosteorides, calcitonina exógena y el uso de interferon alfa han sido empleados como métodos alternativos no quirúrgicos para controlar lesiones agresivas o extensas que pueden resultar en deformidad significante, si fuesen tratadas quirúrgicamente (2,5,18).

Con base en las observaciones de casos clínicos, Harris recomienda la administración diaria de calcitonina, como un tratamiento alternativo de la LCCG agresiva, evitando de esa forma mutilaciones con la realización de extensas cirugías, principalmente en niños en fase de crecimiento (25). Otros estudios de acuerdo con esta información.(4,5,26-29) Sin embargo, existe la consideración de Bataineh, Al-Khateeb y Rawashdeh en 2002 sobre la queja de intolerancia referida por algunos pacientes, principalmente niños (4).

Conforme relataron O'Regan, Gibb y Odell en 2001, la calcitonina no promueve la cura de la LCCG, pero produce una estabilización y regresión del tamaño de la lesión.(28) Un resultado similar fue presentado por de Lange y cols. en 2006 30 contradiciendo, esta vez, los hallazgos encontrados por Pogrel en 2003 (29).

De acuerdo con la literatura consultada, se verificó que hay un consenso entre los autores con relación a la eficacia de los corticosteroides en el tratamiento de la LCCG, principalmente en niños y adultos jóvenes; no obstante, existe la acotación de de Lange, van den Akker y van den Berg en 2007 en relación a la limitada eficacia de estas sustancias en un pequeño número de pacientes (18). 

De acuerdo con Kaban y cols. 2002 en el tratamiento de lesiones agresivas, así sea indicado el IFN alfa como la terapéutica alternativa más eficaz en la tentativa de evitarse una resección quirúrgica, un tratamiento alternativo todavía es necesario en algunos casos (2). Observaciones similares han sido relatadas (32,33).

De los estudios evaluados, verificamos que apenas Collins en 2000 y Eisenbud y cols. en 1988 constataron completa regresión de LCCG, sometidas al tratamiento con IFN alfa sin terapia quirúrgica adicional (34,35). Mientras que, de Lange y cols. en 2006 verificaron la regresión parcial de las lesiones evaluadas33. Por otro lado, cuando fue instituida una terapéutica mixta, con Imatinib, con calcitonina o con curetaje hubo regresión completa de las lesiones (2,35,42).

Teniendo en cuenta los potenciales efectos colaterales del IFN alfa, esta terapia solamente debe ser considerada cuando otras opciones terapéuticas fallen. Probablemente, la razón por la cual la remisión total de las lesiones no puede ser alcanzada, a pesar de las altas dosis de IFN alfa, es debido al hecho de que este, no tiene ningún efecto inhibitorio directo sobre las células proliferativas tumorales (18).

Todas las terapias no quirúrgicas estudiadas hasta ahora, no poseen efecto directo sobre las células proliferativas (células mononucleares del estroma) de estas lesiones. Estas terapias actúan sobre el reclutamiento o función de las células gigantes osteoclásticas (corticosteroides, calcitonina, imatinib y OPG/AMG 162) o actúan posiblemente en células endoteliales o en la diferenciación osteoblástica (IFN alfa). Otros estudios podrían enfocar sus esfuerzos en el control de las células monucleares estromales, pues teóricamente resultaría en un mejor beneficio terapéutico. Probablemente el tratamiento con imatinib y OPG/AMG 162 serán opciones más prometedoras. Asimismo, estas sustancias todavía no fueron evaluadas en pacientes portadores de LCCG, y a corto plazo una evaluación clínica de su efectividad es obligatoria (18).

Actualmente es escaso el número de estudios clínicos aleatorios sobre las diferentes opciones de terapia de LCCG. Existe, con eso, muchos casos relatados con diferentes alternativas terapéuticas mostrando buenos resultados en pacientes seleccionados. La evaluación de un mayor número de pacientes con control adecuado, basado en protocolos definidos es necesaria, a fin de comparar adecuadamente los protocolos terapéuticos no quirúrgicos en relación al tratamiento quirúrgico, contribuyendo de esta forma a reforzar el conocimiento sobre este raro tumor óseo (43).

Conclusión

De acuerdo con los datos obtenidos, en la revisión de literatura realizada, se concluyó que:

• Las lesiones no agresivas responden de forma satisfactoria al curetaje, presentado bajo índice de recidiva.
• Para las lesiones agresivas, el tratamiento quirúrgico es el más frecuentemente indicado.
• Para las lesiones recurrentes y múltiples o para controlar lesiones agresivas y extensas el tratamiento no quirúrgico parece una alternativa indicada, pudiendo ser complementada o no, por la terapia quirúrgica en segundo momento.
• El curetaje quirúrgico es la modalidad de tratamiento que presenta los mayores índices de recidiva.
• En las resecciones, todavía no se han registrado índices de recurrencia, sin embargo no significativamente menores en relación al curetaje.
• En relación al tratamiento no quirúrgico, existen muchos casos relatados demostrando diferentes índices de recidivas, evidenciándose buenos resultados en pacientes seleccionados. Sin embargo, la falta de estudios clínicos aleatorios en este aspecto para los tratamientos no quirúrgicos, no permite una evaluación, a través del control adecuado basado en protocolos definidos.

Referencias Bibliográficas

1. Kramer IRH, Pinborg JJ, Shear M. Histological typing of odontogenic tumours. 2nd ed. Springer-Verlag: Berlin; 1992. 118p.
2. Kaban LB, Troulis MJ, Ebb D, August M, Hornicek FJ, Dodson TB. Antiangiogenic therapy with interferon alpha for giant cell lesions of the jaws. J Oral Maxillofac Surg. 2002;60(10):1103-11.
3. Adornato MC, Paticoff KA. Intralesional corticosteroid injection for treatment of central giant-cell granuloma. J Am Dent Assoc. 2001;132(2):186-90.
4. Bataineh AB, Al-Khateeb T, Rawashdeh MA. The surgical treatment of central giant cell granuloma of the mandible. J Oral Maxillofac Surg. 2002;60(7):756-61.
5. Neville BW, Damm DD, Allen CM, Bouquot JE. Oral and maxillofacial pathology. 2nd ed. W.B. Saunders Company: Philadelphia; 2002. 843p.
6. Chuong R, Kaban LB, Kozakewich H, Perez-Atayde A. Central giant cell lesions of the jaws: a clinicopathologic study. J Oral Maxillofac Surg. 1986;44(9):708-13.
7. Aragão MS, Pereira Pinto L, Nonaka CFW, Freitas RA, Souza LB. Estudo clínico e histopatológico de lesões centrais de células gigantes e tumores de células gigantes. Ciênc Odontol Bras. 2006;9(2):75-82.
8. Abu-El-Naaj I, Ardekian L, Liberman R, Peled M. Central giant cell granuloma of the mandibular condyle: a rare presentation. J Oral Maxillofac Surg. 2002;60(8):939-41.
9. Chiba I, Teh BG, Iizuka T, Fukuda H. Conversion of a traumatic bone cyst into central giant cell granuloma: implications for pathogenesis--a case report. J Oral Maxillofac Surg. 2002;60(2):222-5.
10. Peterson LJ, Ellis E, JR Hupp JR, Tucker MR. Contemporary Oral and Maxillofacial Surgery. Mosby: St Louis; 1993.
11. Vasconcelos BCE, Nogueira RVB, Fernandez ML, Dutra MRH, Almeida RAC. Tratamento cirúrgico do granuloma central de células gigantes: relato de caso clínico e revisão da literatura. Rev Cir Traumatol Buco-Maxilo-Fac. 2004;4(3):155-61.
12. Infante Cossío P, Martínez de Fuentes R, Carranza Carranza A, Torres Lagares D, Gutiérrez Pérez JL. Recurrent central giant cell granuloma in the mandible: surgical treatment and dental implant restoration. Med Oral Patol Oral Cir Bucal. 2007;12(3):E229-32.
13. Edwards PC, Fantasia JE, Saini T, Rosenberg TJ, Sachs SA, Ruggiero S. Clinically aggressive central giant cell granulomas in two patients with neurofibromatosis 1. Oral Surg Oral Med Oral Pathol Oral Radiol Endod. 2006;102(6):765-72.
14. Rawashdeh MA, Bataineh AB, Al-Khateeb T. Long-term clinical and radiological outcomes of surgical management of central giant cell granuloma of the maxilla. Int J Oral Maxillofac Surg. 2006;35(1):60-6.
15. Duarte Ruiz B, Riba García Fde A, Navarro Cuéllar C, Bucci T, Cuesta Gil M, Navarro Vila C. Reparative giant cell granuloma in a pediatric patient. Med Oral Patol Oral Cir Bucal. 2007;12(4):E331-5.
16. Martins WD, de Oliveira Ribas M, Braosi AP, Machado MA, Lima AA. Multiple giant cell lesions of the maxillofacial skeleton. J Oral Maxillofac Surg. 2007;65(6):1250-3.
17. Kayatt FE, Garcia Junior IR, Kayatt DL, Ocampos, VAB, Lacoski MK. Tumor central de células gigantes: reporte de un caso y revisión de la literatura. Acta Odontol Venez. 2008;46(4):1-8.
18. de Lange J, van den Akker HP, van den Berg H. Central giant cell granuloma of the jaw: a review of the literature with emphasis on therapy options. Oral Surg Oral Med Oral Pathol Oral Radiol Endod. 2007;104(5):603-15.
19. Khafif A, Krempl G, Medina JE. Treatment of giant cell granuloma of the maxilla with intralesional injection of steroids. Head Neck. 2000;22(8):822-5.
20. Kurtz M, Mesa M, Alberto P. Treatment of a central giant cell lesion of the mandible with intralesional glucocorticosteroids. Oral Surg Oral Med Oral Pathol Oral Radiol Endod. 2001;91(6):636-7.
21. Abdo EN, Alves LC, Rodrigues AS, Mesquita RA, Gomez RS. Treatment of a central giant cell granuloma with intralesional corticosteroid. Br J Oral Maxillofac Surg. 2005;43(1):74-6.
22. Comert E, Turanli M, Ulu S. Oral and intralesional steroid therapy in giant cell granuloma. Acta Otolaryngol. 2006;126(6):664-6.
23. Beck-Mannagetta J, Krenkel C, Kässmann H, Prokop E. Ein fortschritt in der therapie des zentralen riesenzellgranuloms: Additive verabreichung von calcitonin nasalspray. Stomatologie. 2004;101(4):71-78.
24. Vered M, Buchner A, Dayan D. Immunohistochemical expression of glucocorticoid and calcitonin receptors as a tool for selecting therapeutic approach in central giant cell granuloma of the jawbones. Int J Oral Maxillofac Surg. 2006;35(8):756-60.
25. Harris M. Central giant cell granulomas of the jaws regress with calcitonin therapy. Br J Oral Maxillofac Surg. 1993;31(2):89-94.
26. de Lange J, Rosenberg AJ, van den Akker HP, Koole R, Wirds JJ, van den Berg H. Treatment of central giant cell granuloma of the jaw with calcitonin. Int J Oral Maxillofac Surg. 1999;28(5):372-6.
27. Pogrel MA, Regezi JA, Harris ST, Goldring SR. Calcitonin treatment for central giant cell granulomas of the mandible: report of two cases. J Oral Maxillofac Surg. 1999;57(7):848-53.
28. O'Regan EM, Gibb DH, Odell EW. Rapid growth of giant cell granuloma in pregnancy treated with calcitonin. Oral Surg Oral Med Oral Pathol Oral Radiol Endod. 2001;92(5):532-8.
29. Pogrel MA. Calcitonin therapy for central giant cell granuloma. J Oral Maxillofac Surg. 2003;61(6):649-53.
30. de Lange J, van den Akker HP, Veldhuijzen van Zanten GO, Engelshove HA, van den Berg H, Klip H. Calcitonin therapy in central giant cell granuloma of the jaw: a randomized double-blind placebo-controlled study. Int J Oral Maxillofac Surg. 2006;35(9):791-5.
31. Abukawa H, Kaban LB, Williams WB, Terada S, Vacanti JP, Troulis MJ. Effect of interferon-alpha-2b on porcine mesenchymal stem cells. J Oral Maxillofac Surg. 2006;64(8):1214-20.
32. Goldman KE, Marshall MK, Alessandrini E, Bernstein ML. Complications of alpha-interferon therapy for aggressive central giant cell lesion of the maxilla. Oral Surg Oral Med Oral Pathol Oral Radiol Endod. 2005;100(3):285-91.
33. de Lange J, van den Akker HP, van den Berg H, Richel DJ, Gortzak RA. Limited regression of central giant cell granuloma by interferon alpha after failed calcitonin therapy: a report of 2 cases. Int J Oral Maxillofac Surg. 2006;35(9):865-9.
34. Collins A. Experience with anti-angiogenic therapy of giant cell granuloma of the facial bones. Ann R Australas Coll Dent Surg. 2000;15:170-5.
35. Eisenbud I, Stern M, Rothberg M, Sachs SA. Central giant cell granuloma of the jaws: experiences in the management of thirtyseven cases. J Oral Maxillofac Surg 1988;46:376-84.
36. Liu B, Yu SF, Li TJ. Multinucleated giant cells in various forms of giant cell containing lesions of the jaws express features of osteoclasts. J Oral Pathol Med. 2003;32(6):367-75.
37. Burgess TL, Qian Y, Kaufman S, Ring BD, Van G, Capparelli C, Kelley M, Hsu H, Boyle WJ, Dunstan CR, Hu S, Lacey DL. The ligand for osteoprotegerin (OPGL) directly activates mature osteoclasts. J Cell Biol. 1999;145(3):527-38.
38. Shishodia S, Aggarwal BB. Nuclear factor-kappaB activation: a question of life or death. J Biochem Mol Biol. 2002;35(1):28-40.
39. Liang Y, Zhou Y, Shen P. NF-kappaB and its regulation on the immune system. Cell Mol Immunol. 2004;1(5):343-50.
40. Verweij J, van Oosterom A, Blay JY, Judson I, Rodenhuis S, van der Graaf W, Radford J, Le Cesne A, Hogendoorn PC, di Paola ED, Brown M, Nielsen OS. Imatinib mesylate (STI-571 Glivec, Gleevec) is an active agent for gastrointestinal stromal tumours, but does not yield responses in other soft-tissue sarcomas that are unselected for a molecular target. Results from an EORTC Soft Tissue and Bone Sarcoma Group phase II study. Eur J Cancer. 2003;39(14):2006-11.
41. Dewar AL, Farrugia AN, Condina MR, Bik To L, Hughes TP, Vernon-Roberts B, Zannettino AC. Imatinib as a potential antiresorptive therapy for bone disease. Blood. 2006;107(11):4334-7.
42. de Lange J, van Rijn RR, van den Berg H, van den Akker HP. Regression of central giant cell granuloma by a combination of imatinib and interferon: a case report. Br J Oral Maxillofac Surg. 2009;47(1):59-61.
43. Kruse-Lösler B, Diallo R, Gaertner C, Mischke KL, Joos U, Kleinheinz J. Central giant cell granuloma of the jaws: a clinical, radiologic, and histopathologic study of 26 cases. Oral Surg Oral Med Oral Pathol Oral Radiol Endod. 2006;101(3):346-54.

Anexo