Revisiones Bibliográficas

1. Eva Pimentel Herrezuelo. Odontopediatra. Facultad de Odontología. Universidad Central de Venezuela. Dirección electrónica: [email protected].
   
   
2. Esmeralda Salazar de Plaza. Profesor asociado de la Cátedra de Farmacología y Terapéutica. Facultad de Odontología. Universidad Central de Venezuela. Dirección electrónica: [email protected]

Recibido: 26/09/2000
Aceptado para publicación: 25/10/2000



INTRODUCCIÓN
Uno de los principales problemas que se ha planteado en las décadas recientes para el tratamiento de las infecciones, ha sido la creciente resistencia a los antibióticos por parte de las bacterias. Estos microorganismos han encontrado diferentes mecanismos de resistencia frente a los antibióticos.

A medida que la resistencia se hizo más prevalente y los microorganismos involucrados se volvieron más numerosos, se fue incrementando el impacto de ésto en el campo de la Terapéutica Antiinfecciosa, donde los profesionales de la salud, constantemente se ven más forzados a revisar y cambiar sus criterios de prescripción de antibióticos. A esto no ha escapado el tratamiento de los procesos infecciosos en la cavidad bucal, especialmente en los niños, en quienes muchas veces se observa fracaso terapéutico debido a la aparición de resistencia bacteriana.

El desarrollo veloz de resistencia de muchos microorganismos patógenos, a diferentes antibióticos y aún a los nuevos antibióticos de amplio espectro, es en gran medida la razón fundamental que ha llevado a desarrollar nuevos compuestos, entre los cuales destaca la azitromicina, un agente con singulares propiedades perteneciente a un grupo especial de antibióticos macrólidos denominado azálidos, el cual es obtenido a partir de una modificación de la estructura química de la eritromicina.

En nuestro país la azitromicina es un antibiótico de uso reciente y debido a sus múltiples ventajas se ha convertido en una opción de primera línea en el área médica pediátrica, particularmente en el control de infecciones del tracto respiratorio. Sin embargo, su empleo en Odontopediatría es escaso, no solamente en Venezuela sino también en el resto del mundo, debido principalmente al hecho de que los profesionales en nuestro campo aún desconocen los aspectos básicos de este nuevo fármaco, considerando además, que los estudios que se han realizado en relación a su efectividad en clínica, sólo se han practicado en pacientes adultos.

El presente trabajo, pionero en este campo, tiene como objetivo estudiar la azitromicina como agente que puede ser utilizado en la terapia de los procesos infecciosos de la cavidad bucal del paciente pediátrico, basándonos fundamentalmente en la revisión bibliográfica de comunicaciones científicas a fin de resaltar sus propiedades, su actividad sobre los patógenos orales, sus productos, la forma como se emplea, así como sus efectos adversos, lo que nos brindará un conocimiento básico fundamental al momento de seleccionar entre el amplio arsenal farmacológico que existe a la disposición en la actualidad.

GENERALIDADES
Los macrólidos constituyen un grupo de antibióticos que desempeñan un importante papel en el tratamiento de distintas enfermedades infecciosas. Se emplearon por primera vez en 1952 con la introducción de la eritromicina, compuesto prototipo de esta clase. Actualmente representan aproximadamente el 10-15% del total de los antibióticos orales existentes en el mercado. La aparición de los macrólidos con indicaciones terapéuticas más amplias, así como el marcado aumento de su empleo, tanto en el área médica como odontológica, justifica la continua búsqueda de nuevos productos no sólo con una mayor biodisponibilidad sino también con una reducción de la incidencia de efectos adversos (Boletín de la Tarjeta Amarilla, 1997).

Dentro del grupo de los antibióticos macrólidos, existe una serie de agentes que han sido denominados azálidos, constituyen una clase especial que derivan de una modificación estructural de la molécula de eritromicina, la cual produce compuestos con una farmacocinética mejorada y espectro de actividad extendido. La azitromicina es el primer azálido que enriquece la escena terapéutica (Reed y Blumer, 1997).

Tiene una estructura similar a la eritromicina, el miembro más representativo del grupo de los macrólidos, este nuevo antibiótico posee un grupo metilo que sustituye al nitrógeno en la posición novena del anillo de lactona (Lode, 1991), es esta modificación química la que diferencia a los azálidos de los macrólidos, los cuales sólo poseen anillos de carbono y oxígeno (Schentag y Ballow, 1991). Por lo tanto, la azitromicina posee un anillo de 15 radicales en contraposición a 14 radicales (Lode, 1991; Rodríguez, 1996).

La azitromicina ha mostrado un amplio espectro de actividad ante muchas especies Gram positivas aerobias y anaerobias y también es capaz de inhibir un número considerable de bacterias Gram negativas aerobias y anaerobias; siendo catalogada como un antibiótico de amplio espectro (Neu, 1991).

Con respecto a su mecanismo de acción, este azálido parece afectar el crecimiento de las bacterias al inhibir la síntesis protéica, interfiriendo de esta manera con los ribosomas bacterianos (Reed y Blumer, 1997); esta unión se produce específicamente en la subunidad ribosomal 50S de la célula bacteriana (Peters y col., 1992).

Presenta unas propiedades farmacocinéticas que son totalmente diferentes a las de los macrólidos clásicos (Amsden y col., 1999). Al compararse con otros antibióticos tales como los beta-lactámicos, macrólidos y quinolonas, demuestra un mayor volumen de distribución, una prolongada vida media y una excelente capacidad de penetración en las células (Schentag y Ballow, 1991).

Después que la azitromicina es administrada, las concentraciones séricas son muy bajas debido a su rápida distribución intracelular y tisular, liberándose entonces desde estos compartimientos en forma lenta. Estas elevadas concentraciones pueden servir para tratar eficazmente infecciones intracelulares y tisulares, localizaciones menos accesibles para otros antibióticos y por otro lado permite reducir el régimen de tratamiento (Boletín Terapéutico Andaluz, 1994).

Los hallazgos farmacocinéticos proveen evidencias suficientes de que la azitromicina continúa actuando en el sitio de la infección por varios días, después de la ingesta de la última dosis, ya que es removida lentamente de los tejidos (Foulds y col. 1990); alcanza rápidamente altas concentraciones en numerosos tipos de células que incluyen a los leucocitos polimorfonucleares, monocitos, macrófagos alveolares y fibroblastos (Schentag y Balow, 1991; Lalak y Morris, 1993).

Una vez que la azitromicina se encuentra en los tejidos involucrados, permanece en ellos, hasta 7 días después de la ingesta de la última dosis, ésto explicaría como, con la administración oral de azitromicina en dosis únicas diarias por 3 días, se logran iguales o incluso mejores resultados clínicos a los que se obtienen con los tratamientos clásicos de dosificación múltiple diaria y con una duración de 7 o más días (Schentag y Balow, 1991).

La azitromicina muestra un bajo índice de efectos colaterales en relación a otros antibióticos, los más comunes son de naturaleza gastrointestinal, con algunos reportes de erupción cutánea o urticaria; su perfil de seguridad en niños parece ser similar o superior al encontrado en los pacientes adultos por lo que puede ser tolerada por niños de todas las edades (Hopkins, 1993) sin necesidad de interrumpir el tratamiento.

La frecuencia de reacciones adversas, ha sido establecida entre un 4% a 7% aproximadamente, al compararse con otros antibióticos usados comúnmente en los niños, especialmente la amoxicilina con ácido clavulánico (Hopkins, 1993) y un 5% al compararse con la eritromicina (Boletín de la Tarjeta Amarilla, 1997).

La eritromicina presenta un patrón complejo de interacciones con otros fármacos (Nahata, 1996), por lo que se esperaría que la azitromicina presentara las mismas o por lo menos similares interacciones, al ser los azálidos una clase especial de antibióticos que derivan de una modificación estructural de la molécula de eritromicina (Reed y Blumer, 1997), pero en la literatura se han reportado varios trabajos que evidencian todo lo contrario (Hopkins, 1991; Peters y col., 1992; Nahata, 1996; Garey y col.,1999).

Los fabricantes dentro de sus indicaciones recomiendan que la toma de azitromicina sea realizada por lo menos una hora antes o dos horas después de las comidas, esta advertencia ha desaparecido del prospecto de los nuevos envases, especificamente del producto elaborado por el laboratorio farmacéutico Pfizer: Zitromaxâ, leyéndose ahora que este medicamento puede ser tomado conjuntamente con las comidas o en ayunas, debido a que la biodisponibilidad no se ve afectada por la ingesta de alimentos, advertencia que si permanece en el caso de las cápsulas (Foulds y col.,1996).

La azitromicina está contraindicada en pacientes con hipersensibilidad conocida a esta droga, a cualquier componente de la fórmula u otros antibióticos macrólidos incluyendo a la eritromicina (Hopkins, 1991; Lode, 1991).

En pacientes con la función hepática alterada de leve a moderada no debe ser administrada debido a que la excreción biliar es la principal ruta de eliminación de este antibiótico (Hopkins, 1991).

La azitromicina puede ser usada durante el embarazo y el período de lactancia solamente en caso de estricta necesidad y bajo supervisión médica (Hopkins, 1991), ha sido clasificada como una droga categoría B (Hopkins y Williams, 1995).

Las formas de presentación de la azitromicina son: tabletas o comprimidos de 500mg, cápsulas de 250mg, polvo para suspensión oral de 200mg/5ml, granulado y vía intravenosa, siendo las tres primeras las disponibles en el país.

Dos diferentes regímenes terapéuticos de azitromicina, exceptuando las infecciones de transmisión sexual, han sido recomendados para combatir infecciones en el tracto respiratorio y dermatológicas en el paciente adulto. El primer régimen consiste en una dosis de 500mg el primer día, seguido por dosis de 250mg una toma diaria por cuatro días, la otra alternativa consiste en una dosis de 500mg diaria por 3 días consecutivos. Con respecto a la población pediátrica también se emplean dos regímenes terapéuticos diferentes, la primera posología consiste en una toma al día de 10mg/kg durante sólo tres días y la segunda consiste en la administración de 10 mg/kg el primer día y 5 mg/kg durante 4 días más. En aquellos niños con un peso corporal por encima de los 45kg la dosis indicada es la misma que si se tratase de un adulto (Peters y col., 1992).

Cualquiera de los regímenes seleccionados es efectivo en el tratamiento de las infecciones causadas por microorganismos sensibles a la azitromicina (Peters y col., 1992; Foulds y Johnson, 1993).

Su eficacia clínica ha sido por lo tanto confirmada en el tratamiento de infecciones en el tracto respiratorio tales como bronquitis y neumonía, dermatológicas específicamente piodermitis, abscesos y erisipela, en tejidos blandos, urogenitales y enfermedades de transmisión sexual (Retsema y col., 1987).

CARACTERÍSTICAS QUE FAVORECEN EL CUMPLIMIENTO DE LA TERAPIA
El incumplimiento de un tratamiento puede contribuir a la aparición de infecciones recurrentes, asi como al avance de la enfermedad, lo que por supuesto también aumenta los costos (Nahata, 1995). De acuerdo a todo lo expuesto anteriormente, tratamientos de corta duración con un cómodo régimen de una toma al día, un nivel alto de seguridad y un sabor agradable, características que reúne la azitromicina, favorecen el cumplimiento del tratamiento.

El costo de la azitromicina es ligeramente mayor que el de la amoxicilina con ácido clavulánico cuando se compara el precio individualizado de cada una de las dos dosis, pero es importante tener en cuenta que el uso de la azitromicina en las infecciones pediátricas es por un tiempo corto (máximo 5 días) mientras que el de la amoxicilina con ácido clavulánico al igual que muchos otros antibióticos requiere de regímenes terapéuticos prolongados, por lo que en realidad es incorrecto pensar que este novedoso antibiótico resulta más costoso (Lauvau y Verbist, 1997).

EL PAPEL DE LA AZITROMICINA EN LA ENDOCARDITIS INFECCIOSA
Según los últimos lineamientos de la American Heart Association (AHA:Asociación Americana del Corazón), la azitromicina y la claritromicina han reemplazado a la eritromicina para prevenir la endocarditis infecciosa utilizándose una dosis de 500mg 1 hora antes del procedimiento en el paciente adulto y 15mg/Kg 1 hora antes del procedimiento en el paciente pediátrico (Pallasch, 1997) que sea alérgico a la penicilina (Dajani y col., 1997).

EL PAPEL DE LA AZITROMICINA EN LOS AGRANDAMIENTOS GINGIVALES FARMACOINDUCIDOS
La hiperplasia gingival o agrandamiento gingival es, una complicación asociada al empleo de la terapia con ciclosporina, la cual parece empeorar con la administración conjunta de nifedipina o fenitoína (Wahlstrom y col., 1995).

Wahlstrom y col. (1995), reportan dos casos de pacientes transplantados en los que se apreció una impresionante mejoría de los síntomas de la hiperplasia gingival, al medicarles un régimen terapéutico de azitromicina durante 5 días comenzando con una dosis de 500mg el primer día y 250mg los días restantes ya que presentaban un cuadro de bronquitis; En ambos pacientes la hiperplasia gingival asociada al uso de ciclosporina mejoró después del tratamiento con azitromicina. Nash y Zalttzman (1998), llevaron a cabo un estudio con la finalidad de comprobar la eficacia de la azitromicina en la hiperplasia gingival asociada con el uso de ciclosporina en pacientes transplantados de riñón, para ello, incorporaron a 17 personas que presentaba este tipo de agrandamiento gingival catalogado como farmacoinducido, a las cuales les administraron azitromicina durante 5 días; los pacientes reportaron una disminución en el sangramiento de la encia casi inmediato, así como también el 67% de ellos, concluyó que el tratamiento con azitromicina fue muy útil en la reducción de la hiperplasia gingival.

Aunque futuros estudios deben ser llevados a cabo, la literatura consultada (Wahlstrom y col. 1995; Nash y Zalttzman 1998), reporta que la azitromicina debe ser considerada en el tratamiento de la hiperplasia gingival asociada al empleo de ciclosporina en pacientes transplantados.

USO DE LA AZITROMICINA EN ODONTOLOGÍA
Según Adriaenssen (1998), los nuevos macrólidos son considerados en la actualidad como los agentes de segunda linea, especialmente en los pacientes que presenten intolerancia o que sean alérgicos a la penicilina, ésto es debido a muchas razones, entre ellas en su opinión las más relevantes son, la capacidad que tienen los macrólidos de penetrar en los tejidos blandos y el hecho de que algunos de los microorganismos presentes en muchas de las infecciones de origen odontogénico no son muy sensibles a los betalactámicos.

Muchas bacterias son las involucradas en las infecciones de origen odontogénico, pero hay una prevalencia de microorganismos anaeróbicos Gram negativos que a menudo presentan resistencia a los betalactámicos, debido a este fenómeno cada vez más frecuente, el empleo de este tipo de antibióticos está siendo reemplazado por los nuevos macrólidos y en especial por la azitromicina, la cual es efectiva ante los anaerobios y se caracteriza por un amplio espectro de acción ante las bacterias Gram negativas (Varvara y D'Arcangelo, 1998).

EFECTIVIDAD DE LA AZITROMICINA EN LA ENFERMEDAD PERIODONTAL
La actividad antibacteriana de la azitromicina frente a la microflora de la cavidad bucal ha sido estudiada por Filatova y col. (1995), los resultados demostraron que este antibiótico es muy efectivo ante los microorganismos involucrados en la periodontitis crónica del adulto, especialmente ante bacteroides y fusobacterias los cuales mantienen el proceso inflamatorio en la periodontitis.

La azitromicina podría ser considerada un excelente candidato en el tratamiento de la periodontitis asociada al microorganismo Actinobacillus actinomycetemcomitans así como también erradicar al microorganismo Porphyromonas gingivalis, agente patógeno presente en la periodontitis refractaria ya que es teóricamente posible que este fármaco pueda llegar al fluido crevicular y alcanzar niveles suficientemente elevados para inhibir A.actinomycetemcomitans y P. gingivalis in vivo (Pajukanta y col., 1992; Pajukanta, 1993).

Aunque serán necesarios futuros estudios, la literatura consultada indica que la azitromicina se vislumbra como un excelente agente antimicrobiano en el tratamiento de ciertas y específicas enfermedades periodontales conjuntamente con el desbridamiento mecánico y/o procedimientos quirúrgicos periodontales (Sefton y col., 1996).

EFECTIVIDAD DE LA AZITROMICINA EN LAS INFECCIONES DE ORIGEN ODONTOGÉNICO
Lo Bue y col. (1993), evaluaron la actividad de la azitromicina en el tratamiento de las infecciones odontogénicas y la compararon con la espiramicina; los resultados indicaron que un régimen terapéutico de tres (3) días con azitromicina es más efectivo (97%) que un régimen terapéutico de siete días con espiramicina (73%) en el tratamiento de infecciones de origen odontogénico.

Sasaki y col. (1995), compararon la eficacia clínica y seguridad y de la azitromicina en el tratamiento de infecciones odontológicas agudas con respecto a una quinolona: el tosilato de tosufloxacin; los resultados obtenidos permitieron concluir que la azitromicina es tan efectiva y segura como lo es, el tosilato de tosufloxacin en el tratamiento de las infecciones odontológicas agudas.

Varvara y D'Arcangelo (1998), evaluaron la eficacia clínica y tolerabilidad de la azitromicina en las infecciones de origen odontogénico; los resultados obtenidos permiten afirmar que la azitromicina es efectiva en el tratamiento de las infecciones odontológicas asi como también es bien tolerada por el paciente.

Adriaenssen (1998), comparó la eficacia, seguridad y tolerabilidad de la azitromicina en el tratamiento de abscesos periapicales agudos con respecto a la amoxicilina con ácido clavulánico; los resultados obtenidos permiten concluir que la dosis terapéutica de azitromicina de 500mg una vez al día durante 3 días es tan efectiva (91%) como la amoxicilina con ac. clavulánico en la dosis terapéutica de 625mg tres veces al día durante 5 a 10 días (96%), en el tratamiento de abscesos periapicales agudos en el paciente adulto.

Según la literatura consultada, en todos los estudios llevados a cabo, donde la azitromicina se compara con otros agentes antimicrobianos de uso frecuente en odontología, se aprecia que es tan o incluso más efectiva y segura que ellos, por lo que su lugar en el arsenal terapéutico odontológico parece estar justificado aunque su uso como antibiótico de primera elección, en la opinión de algunos expertos, no lo esté aún.

CONCLUSIONES
Es una droga antimicrobiana con propiedades ventajosas: rápida, efectiva y prolongada penetración en los tejidos, buena tolerancia gástrica, corta duración de la terapia, cómodo régimen de una sola dosis al día y poca incidencia de efectos adversos, factores que incrementan el éxito clínico en el paciente pediátrico.

Es un compuesto que ha resultado efectivo en el tratamiento de infecciones del tracto respiratorio superior e inferior, en piel y tejidos blandos, tanto en adultos como en niños.

La azitromicina está indicada en la prevención de la endocarditis infecciosa,en la hiperplasia gingival asociada a la administración de ciclosporina, en ciertos tipos de periodontitis y en infecciones de origen odontogénico. Puede también utilizarse conjuntamente al debridamiento mecánico y/o procedimientos quirúrgicos en el tratamiento de la enfermedad periodontal.

Actualmente se considera a este agente como una excelente opción terapéutica en pacientes alérgicos a la penicilina, en contraposición a la eritromicina, cuyo uso cada día se limita más, debido a la frecuente resistencia que genera en los microorganismos y a las constantes y severas reacciones adversas que induce a nivel del tracto gastrointestinal.

Finalmente, es posible señalar que la azitromicina ofrece al clínico la ventaja de disponer de un fármaco que alcanza niveles tisulares capaces de erradicar a microorganismos implicados en los procesos infecciosos de la cavidad bucal, sin causar efectos secundarios significativos.