Revisiones Bibliográficas

• Od. Mariana Villarroel Dorrego.
  Maestría Medicina Bucal.
  Docente Cátedra Clínica Estomatológica U.C.V.
  Jefe Departamento Patología, Medicina y Cirugía U.S.M.

PALABRAS CLAVES: moléculas de adhesión, activación inmunológica, activación leucocitaria, integrinas, superfamilia de las inmunoglobulinas, selectinas.


Hoy día ha cobrado gran importancia la presencia de algunas proteínas que funcionan como moléculas de adhesión entre gran cantidad de células, de éstas entre sí y con la matriz extracelular. Muchas células tienen sobre su superficie inmunoglobulinas extracelulares y otras proteínas, y muchas de estas proteínas median la adhesión intercelular (Gearing y Newman, 1993) y la unión a los materiales extracelulares de la matriz, que son esenciales para las funciones inmunes normales, defensa del hospedero contra las infecciones, la hemostasia ó coagulación, para la cicatrización de las heridas e inclusive en los procesos de tumorogénesis y metástasis.

Las moléculas de adhesión son glucoproteínas presentes en la superficie de las células. Estas proteínas son indispensables para la realización de eventos fisiológicos y fisiopatológicos en el organísmo, así como cumplen un papel fundamental en el desarrollo embrionario y la histogénesis de todos los tejidos del mismo. Existen varias familias de moléculas de adhesión (Figura 1) que permiten estas interacciones e imparten especificidad para el reconocimiento celular altamente especializado. Así tenemos cuatro grandes familias de moléculas de adhesión: Las integrinas, la Familia de las Inmunoglobulinas, las Selectinas y las Caderinas. Existen otras moléculas como CD44, que aún no han sido clasificadas en ninguna familia.

A. Integrinas
Las integrinas son glucoproteínas heterodiméricas de la superficie de las células. Están compuestas por una subunidad no covalentemente unida a una subunidad . Originalmente el término "integrina" indicaba a un receptor de la membrana que integraba a la matriz extracelular con el citoesqueleto intracelular, pero ahora está claro que los miembros de esta familia son esenciales para varias interacciones entre las células así como también interacciones entre éstas y la matriz extracelular.

Las integrinas se clasifican según la variación de la cadena , de tal forma tenemos:

ß1, son los receptores que se unen a la matriz extracelular. Se agrupan como VLA (very late activation ó activación tardía). Se han identificado desde la VLA-1 hasta 9.

ß2, constituidos por las integrinas leucocitarias (LFA-1 y Mac-1) ,y las ß3.

Generalmente las integrinas se unen bien a proteínas extracelulares de la matriz, contra receptores de otras células o a moléculas solubles como el fibrinógeno o el factor von Willebrand.

Las integrinas intervienen en innumerables acontecimientos fisiológicos del cuerpo humano. Actúan en la interacción entre los queratinocitos, entre éstos y la membrana basal, en la embriogénesis, angiogénesis y en la cicatrización, entre otros. Así mismo, juegan un papel muy importante en muchos procesos patológicos y de defensa en el organismo. Así se puede citar, la presentación de antígenos, la transmigración leucocitaria, la fagocitosis, la tumorogénesis y hasta la metástasis. (Daudén y cols., 1997)


A.1. Subfamilia de las Integrinas ß1.
Los receptores de esta familia incluyen glucoproteínas expresadas en muchos leucocitos, las cuales se unen con componentes de la matriz extracelular como la fibronectina, la laminina y el colágeno (Tabla 1). Estas moléculas son designadas con las siglas VLA (very late activation) porque las moléculas VLA-1 y VLA-2 aparecen en los linfocitos 2 a 4 semanas después de ser estimuladas por un antígeno (Springer T.A.,1990).

Las Integrinas VLA están constituidas por una cadena común ß1 que se combina con varias cadenas ß1 dando lugar a varias integrinas (Tabla 1).

La expresión de las moléculas VLA en los leucocitos permiten, entre otras funciones, localizar estas células en el lugar de la inflamación al unirse a los componentes de la matriz extracelular. Además su alta expresión en los queratinocitos permite el anclaje del epitelio con los componentes de la membrana basal, y la interacción del tejido epitelial con los leucocitos.

Estas integrinas también han sido asociadas a los procesos de proliferación y diferenciación celular (Hertle y col., 1991). Es así como, Kosmehl y cols. (1995), observaron una alta expresión de la integrina VLA-6 en carcinomas bucales, e incluso propusieron que su alta expresión, en estos tumores, podía ser considerado como un marcador de malignidad.

A.2. Subfamilia de las Integrinas ß2.
Las integrinas ß2, están constituidas por una cadena común beta 2 y una cadena alfa variable, la cual es la base para su clasificación. Estas integrinas se han denominado "integrinas leucocitarias" pues su expresión se restringe, casi exclusivamente, a la población leucocitaria. Entre sus integrantes encontramos: la molécula de adhesión LFA-1 y Mac-1.


Antígeno asociado a la función linfocitaria (LFA-1)
Las moléculas LFA-1 (Lymphocyte function associated antigen, CD11a/CD18) son glucoproteínas formadas por una cadema beta 2 y una cadena alfa L. Estas moléculas se expresan en la superficie celular de linfocitos, células NK, monocitos, macrófagos y granulocitos. Sus ligandos son ICAM-1, ICAM-2 e ICAM-3. (Marlin y Springer, 1987 ; Makgoba y cols., 1988; Fougerolles y cols., 1991; Fougerolles y Spriger, 1992; Campanero y cols., 1993)

Las funciones de éstas moléculas comprenden la adhesión de los leucocitos a las células endoteliales, tráfico leucocitario a la epidermis y al epitelio de las mucosas y la presentación de antígenos.

Aumento de linfocitos que expresan LFA-1 han sido observados en lesiones como el Liquen Plano bucal, lo cual sugiere el papel de esta molécula en la etiopatogénesis de esta entidad (Villarroel y cols. 1998).

Mac-1(CD11b/CD18)
Mac-1 está constituida por cadenas beta 2 y alfa M. Se ha demostrado su presencia en linfocitos, células NK, monocitos, macrófagos, granulocitos y Células de Langerhans. Sus ligandos corresponden a ICAM-1, fibronectina, factor X y factor c3bi. Sus funciones comprenden la adhesión de leucocitos al endotelio, la agregación y quimiotaxis de neutrófilos y monocitos, como la fagocitosis y lisis de eritrocitos.


B. Superfamilia de las Inmunoglobulinas
Estas proteínas intervienen en las adhesiones intercelulares en funciones inmunes normales y en procesos inflamatorios. La familia de las inmunoglobulinas comprende las siguientes moléculas de adhesión:

ICAM-1 y VCAM-1 son ligandos para miembros de la familia de las integrinas (Marlin y Springer, 1987 ; Makgoba y cols., 1988; Fougerolles y cols., 1991; Fougerolles y Spriger, 1992 ;Campanero y cols., 1993).CD2 (LFA-2) Y LFA-3 sirven como contraligandos uno del otro y PECAM-1, ICAM-2 e ICAM-3 (Tabla 2).

B.1. Molécula de adhesión intercelular-1 ( ICAM-1)
ICAM-1 ( Intercellular cell adhesion molecule-1 ó CD54) es una glucoproteína que cuenta con cinco dominios extracelulares constantes. Está presente a niveles bajos en la mayoría de las células endoteliales, linfocitos T y B, y monocitos, sin embargo, no se encuentra constitutivamente en piel y en mucosas (Li, Mahiouz y cols., 1996). A pesar de ello, Li, Fujikura y cols. (1996), describieron la expresión de ICAM-1 en el epitelio de unión gingival de individuos sanos, lo cual consideraron indispensable para el paso de leucocitos hacia la zona y hacia el líquido crevicular.

La expresión de la molécula de adhesión ICAM-1 puede ser inducida a través de la estimulación por citocinas como Interleucina-1 (IL-1) y Factor de Necrosis Tumoral (FNT). En los casos de inflamación aguda y crónica, es expresada en células dendríticas, fibroblastos, células endoteliales, células mesenquimatosas como condrocitos y células epiteliales; lo cual incrementa la interacción entre célula-célula y la extravasación de los leucocitos hasta el sitio de la inflamación.

También se ha encontrado niveles elevados de ICAM-1 en pacientes con infección por el Virus de Inmunodeficiencia Humana VIH (Most y cols.,1993), en metástasis en pulmón de varios tumores (Tsujisaki y cols., 1991) en melanomas en progresión (Banks y cols., 1993), citados por Daudén y cols. (1997) y en Liquen Plano bucal (Villarroel y cols., 1998), lo cual sugiere alguna relación entre la alteración de los niveles y la presencia de lesiones en humanos.

La expresión de ICAM-1 en Carcinomas escamosos bucales fue observada por Li y cols. (1997). Cuando los tumores estaban bien diferenciados la expresión de ICAM-1 fue considerable, en cambio en las células metastásicas no se expresó la molécula, lo cual podría hacer que estas células escaparan del reconocimiento linfocitario y de esta manera, de su destrucción.

La función principal de ICAM-1 es servir de ligando para LFA-1 y Mac-1 (Marlin y Springer, 1987 ; Makgoba y cols., 1988; Fougerolles y cols., 1991; Fougerolles y Spriger, 1992 ;Campanero y cols., 1993), para así permitir la interacción de los leucocitos con el endotelio, con otras células e inclusive con el antígeno a atacar.


B.2. Moléculas de adhesión intercelular - 2 y 3 (ICAM-2 e ICAM-3)
ICAM-2 e ICAM-3 (Intercellular cell adhesion molecule-2 y 3 ó molécula de adhesión intercelular -2 y 3) son moléculas también sirven como ligandos para LFA-1.
ICAM-2 se encuentra en las células endoteliales,monocitos, algunos linfocitos y células dendríticas y a diferencia de ICAM-1 no es regulada por citocinas.

B.3. Molécula de adhesión de células vasculares-1. (VCAM-1)
VCAM-1 (Vascular cell adhesion molecule-1 ó CD106) es una proteína expresada en células endoteliales activadas, fibroblastos de la médula ósea, macrófagos en los tejidos, células dendríticas, mioblastos y miotúbulos, para de esta manera mediar la adhesión de linfocitos, monocitos y eosinófilos al endotelio.

La función de VCAM-1 está relacionada con la adhesión de linfocitos, monocitos y eosinófilos a las células endoteliales a través de la interacción de adhesión con VLA-4 en los leucocitos.

VCAM-1 es expresada a nivel basal o no es expresada cuando no está estimulada. Sin embargo después de la estimulación con IL-1 y FNT o endotoxinas, se expresa en un lapso de 2 horas.

Oppenheimer-Marks y cols. (1991) y Hakkert y cols. (1991), citados por Walton y cols. (1994), sugirieron que la molécula de adhesión VCAM-1 podría mediar la adhesión inicial de los linfocitos T y monocitos en las células endoteliales activadas y la molécula de adhesión ICAM-1 podría ser importante en el refuerzo de dicha adhesión y facilitando las subsecuente transmigración de otras células. De ahí la importancia de estas moléculas para el proceso de adhesión leucocitaria al endotelio (marginación y pavimentación) y la transmigración a través de la pared del vaso hasta el lugar de la inflamación (diapédesis y migración).

Se ha demostrado aumento en la expresión de VCAM-1 e ICAM-1 en lesiones de psoriasis, lupus eritematoso, esclerodermia (Daudén y cols., 1997), liquen plano bucal (Regezi y cols.,1998), aftas recurrentes (Healy y cols., 1997) y periodontitis avanzada (Koundouros y cols.,1996)


B.4. Molécula de adhesión células endoteliales/plaquetas-1 (PECAM-1)
PECAM-1 ( PLATELET- ENDOTHELIAL CELL ADHESION MOLECULE-1, CD31) es una glucoproteína que tiene seis dominios extracelulares. Los carbohidratos conforman aproximadamente el 40% del peso de la molécula.

PECAM-1 es expresada prominentemente en las células endoteliales, donde se concentra en las uniones intercelulares y en las plaquetas. También puede observarse en monocitos, neutrófilos, algunos linfocitos y en las células madres de la médula ósea.

Esta molécula juega un papel muy importante en el reconocimiento y la adhesión entre las células endoteliales y las plaquetas, lo cual beneficia la formación de un tapón plaquetario en una injuria vascular.


B.5. LFA-2 / CD2 y LFA-3 (CD58)
CD2 se observa esencialmente en los linfocitos y en los timocitos. CD2 forma una adhesión par con LFA-3, la cual se encuentra en las células hematopoyéticas, en los linfocitos y en las células endoteliales. Las interacciones entre estas moléculas tienen que ver con la activación de las células T y la destrucción mediada por células.

C. Selectinas
La familia de las Selectinas consta de tres miembros: L-Selectinas, E-selectinas y P-Selectinas. Todas están involucradas principalmente en la movilización de los leucocitos hacia el lugar de la inflamación o acción. Su función se limita a los procesos en relación a la red vascular (Springer, 1994). A diferencia de las dos familias anteriores, las selectinas no dependen de la interacción proteína-proteína, sino de la unión de carbohidratos.

Las Selectinas parecen ser las primeras moléculas en expresarse para la adhesión linfocitaria. Una vez adheridos los linfocitos a la células endotelial, a través de la E-Selectina, son las moléculas de la superfamilia de las inmunoglobulinas y las integrinas las que continúan el proceso de transmigración.


C.1. Selectina Linfocitaria (L-SELECTINA )
La molécula L- Selectina (Lymphocyte Selectin ó LAM-1) se limita a los leucocitos circulantes, a excepción de la sub-población de linfocitos de memoria, donde se encuentra constitutivamente en la superficie celular. La estimulación por factores quimiotácticos hace que ésta se segmente, liberando los dominios extracelulares.

La molécula LAM-1 , junto con calcio, es imprescindible para la unión del linfocito con el endotelio, en los nódulos linfáticos y en los lugares de inflamación (Springer (1990). Además, esta molécula, contribuye a la agregación y quimiotaxis del leucocito neutrófilo en las primeras etapas de la inflamación.

C.2. Selectina endotelial (E-SELECTINA)
E-Selectina ( Edothelium Selectin ó ELAM-1) no es expresada constitutivamente en las células, pero su expresión en las células endoteliales es estimulada por citocinas como la IL-1, lipopolisacáridos o el FNT.

ELAM-1 interviene en la adhesión del leucocito al endotelio 2-8 horas después de ser estimulada con IL-1 u otros agente inflamatorios.

Niveles aumentados de E-Selectina han sido observados en suero de pacientes con aftas menores recurrentes (Healy y cols. 1997). Estos investigadores sugieren que la recurrencia y mantenimiento de esta lesión pudiera deberse por una alteración aumentada de la expresión de E-Selectina.

C.3. Selectina Plaquetaria ( P-SELECTINA )
P- Selectina (Platelet Selectin) se encuentra constitutivamente en las células endoteliales en los cuerpos Wiebel-Palade de las mismas y es expresada en la superficie celular cuando es estimulada por histamina, bradicinina o peróxido de hidrógeno, entre otros. También se observa en los gránulos plaquetarios y es expresada en la superficie después de la activación plaquetaria. (Springer, 1994)

Para culminar, debe destacarse que las Moléculas de adhesión son elementos imprescindibles para la activación leucocitaria, y para el desenvolvimiento de estas células en todo el proceso citotóxico y en el tráfico desde el espacio intra-vascular hasta los tejidos. Además, algunas moléculas de adhesión se expresan en el individuo en condiciones normales para así cumplir un papel fundamental para el funcionamiento del mismo y a su vez estas moléculas de adhesión aumentan su expresión y otras nuevas aparecen en los tejidos, cuando éstos se ven lesionados, inflamados o existe una condición anormal. De ahí la importancia de conocerlas, pues su conocimiento permitirá entender la etiología de numerosas lesiones, además aclarará la etiopatogenia de muchas enfermedades y propondrá un nuevo terreno en la terapéutica de las mismas.