Trabajos Originales

Uso de Metilprednisolona e Ibuprofeno para controlar el Edema posterior a la cirugía de los terceros molares

Recibido para Arbitraje: 12/05/2013
Aceptado para Publicación: 18/06/2013

    Álvarez De Lugo, Mª F., Miembro de la Sociedad Venezolana de Cirugía Buco-Máxilofacial, Orellana, Mª A., Profesora Asociado de la Facultad de Odontología de la Universidad Central de Venezuela, Miembro de la Sociedad Venezolana de Cirugía Buco-Máxilofacial, Salazar, E., Profesor Titular de la Facultad de Odontología de la Universidad Central de Venezuela, Miembro Honorario de la Sociedad Venezolana de Odontopediatría.

    CORRESPONDENCIA: 0212 6053848. aleore@gmail.com

    AGRADECIMIENTO:
    Expresamos nuestro agradecimiento al Consejo de Desarrollo Científico y Humanístico (CDCH) como organismo financiador de este estudio. Pg No. 10-6811-2007

USO DE METILPREDNISOLONA E IBUPROFENO PARA CONTROLAR EL EDEMA POSTERIOR A LA CIRUGÍA DE LOS TERCEROS MOLARES

RESUMEN
Los glucocorticoides son potentes anti-inflamatorios para el control del edema post quirúrgico, sin embargo su uso es controversial. El objeto de esta investigación fue comparar el grado de inflamación postoperatoria en un grupo de 30 pacientes sometidos a la cirugía de los terceros molares utilizando 3 esquemas terapéuticos con Metilprednisolona e Ibuprofeno divididos en tres grupos: el grupo A recibió una sola dosis de 16 mg de Metilprednisolona vía oral para su administración una hora antes de la cirugía, el grupo B recibió 16 mg de Metilprednisolona vía oral para su administración una hora antes de la cirugía y 16 mg de Metilprednisolona vía oral para su administración 24 horas después de la intervención y el grupo C constituyó el grupo control ya que no recibió Metilprednisolona. Los tres grupos recibieron 400 mg de Ibuprofeno para su administración cada 6 horas durante 3 días como terapia analgésica y antiinflamatoria complementaria, así como 500 mg de Amoxicilina para su administración cada 8 horas durante 7 días como antibioticoterapia profiláctica. Las variables evaluadas fueron grado de inflamación, dolor, trismus y aparición de reacciones adversas. Los resultados obtenidos fueron un menor grado de inflamación en los pacientes sometidos a la terapia con Metilprednisolona tanto con una sola dosis como con dos dosis, siendo menor al utilizar dos dosis. En ambos casos estas diferencias fueron estadísticamente significativas de acuerdo a prueba de Willconxon (p<0,05). En cuanto al dolor y al trismus también encontramos diferencias estadísticamente significativas entre los grupos con Metilprednisolona y el grupo control (p<0,05), No se presentaron reacciones adversas a ninguno de los fármacos administrados.

PALABRAS CLAVE: Metilprednisolona, edema postoperatorio, inflamación, cirugía bucal, cirugía de terceros molares.



THE USE OF METILPREDNISOLONE AND IBUPROFEN TO EDEMA CONTROL AFTER THIRD MOLAR SURGERY

ABSTRACT
The glucocorticoidal drugs are powerfull to control the edema after surgery, however, their use is controversial. The must used is dexamethasone by intramuscular way. The aim of this study was to evaluate the edema´s amount of 30 patients after third molar surgery using methylprednisolone e ibuprofen distributed in three groups: Group A: received methylprednisolone 16 mg one oral single dosis one hour before surgery, the group B received methylprednisolone 16 mg one oral dosis one hour before surgery and one second dosis 16 mg 24 hours after surgery and group C as control group not received methylprednisolone. The three group received ibuprofen 400 mg every six hours during 3 days to pain control and as secondary anti inflammatory drug, as well as, amoxicillin 500 mg every 8 hours during 7 days as anti-microbial drug. We evaluated the amount of swelling, pain, trismus and adverse reactions to the administred drugs. Our results showed less edema using methylprednisolone with ibuprofen than ibuprofen only even with one or two dosis but less with two dosis and this difference were significant by Willcoxon (p?0.05).

KEY WORDS: Methylprednisolone, postoperative edema, swelling, oral surgery, third molar surgery.



INTRODUCCIÓN

La odontectomía de los terceros molares es una de las intervenciones más comunes en cirugía bucal y como todo acto quirúrgico desencadena un proceso inflamatorio debido a la injuria subletal al tejido y que culmina con la completa curación y cicatrización de la herida.

Tradicionalmente el tratamiento de la inflamación ha sido con anti-inflamatorios no esteroideos (AINEs) 1, anti-inflamatorios esteroideos (Glucocorticoides),2,3 y en algunos casos enzimas proteolíticas (Bromelia, Tripsina, Rutina)4. El más utilizado de los Glucocorticoides es la Dexametasona y diversos autores5,6,7,8 han demostrado su efectividad en el tratamiento del edema postoperatorio. Sin embargo, su administración es por vía intramuscular, lo cual representa una molestia para el paciente, puede generar estrés y requiere de personal especializado para su administración.

La Metilprednisolona es un glucocorticoide sintético del mismo grupo de la Dexametasona utilizado en medicina por sus propiedades antiinflamatorias e inmunosupresoras para tratar ciertas formas de artritis, trastornos de la piel, sangre, riñón, tiroides, ojos e intestinos (colitis), alergias severas y asma. Es molecularmente similar a la hormona natural producida por las glándulas suprarrenales por lo que se indica para tratar los síntomas producidos por un descenso brusco de los niveles de corticoides en el organismo, por ejemplo, en la enfermedad de Addison. La Metilprednisolona también se indica en ciertos casos de lesiones traumáticas de la médula espinal. Actúa inhibiendo la formación de ácido araquidónico y las manifestaciones inmediatas y mediatas de la inflamación. También inhibe la vasodilatación reduciendo la transudación de líquido, disminuye la exudación celular y reduce los depósitos de fibrina alrededor del área de inflamación9.

La Metilprednisolona ha sido utilizada para el control del edema post operatorio después de la cirugía de los terceros molares10,11,12 y tiene la ventaja de su presentación en tabletas para administración por vía oral, pudiendo ser más atractiva para el paciente que la inyección intramuscular de Dexametasona.

Por otra parte, la terapéutica farmacológica no debe restringirse al tratamiento de la inflamación sino también a su prevención y en tal sentido algunos autores han demostrado su mayor efectividad al administrar los Glucocorticoides antes de la Cirugía y también en combinación con algunos AINEs,5,8. De esta forma lograremos administrar la mejor opción de tratamiento farmacológico para el mayor bienestar de nuestros pacientes y su reincorporación más temprana a sus actividades estudiantiles o laborales.


MATERIALES Y MÉTODOS:

El objeto de este estudio fue evaluar la efectividad de la Metilprednisolona para el control del edema postquirúrgico luego de la odontectomía de los terceros molares. A tal efecto, se realizó un estudio clínico ciego prospectivo en la Sala Clínica del Post Grado de Cirugía Buco- Máxilofacial del Hospital Domingo Luciani en Caracas, Venezuela, en tres (3) grupos de 10 pacientes cada uno, seleccionados al azar, sometidos a la cirugía de los terceros molares, respetando los principios terapéuticos, clínicos y administrativos del mismo, que constaban en la realización de una historia clínica, evaluación de los exámenes de laboratorio (Hematología completa, Glicemia PT y PTT, HIV y VDRL) e imagenológicos (Ortopantomografía), cumpliendo con las normas del Comité de Bioética de la Facultad de Odontología de la UCV y habiendo firmado el consentimiento informado.

El Grupo A recibió una dosis única de Metilprednisolona (Medrol®) 16 mg e Ibuprofeno 400 mg vía oral una hora antes de la intervención. El Grupo B recibió una primera dosis de Metilprednisolona (Medrol®) 16 mg e Ibuprofeno 400 mg vía oral una hora antes de la cirugía y una segunda dosis de Metilprednisolona (Medrol®) 16 mg 24 horas después de la intervención.

Finalmente, al Grupo C se le indicó tomar únicamente Ibuprofeno 400 mg vía oral una hora antes de la intervención, representando el Grupo Control. Estos medicamentos fueron suministrados por el Investigador y operador. Todos los grupos recibieron además Ibuprofeno en cápsulas de 400 mg cada 6 horas durante 3 días para el control del dolor y como terapia antiinflamatoria secundaria; adicionalmente recibieron 500 mg de Amoxicilina cada 8 horas por 7 días, como antibioticoterapia profiláctica; habiendo sido suministrados por la farmacia del Hospital.

Se realizaron cuatro controles clínicos y fotográficos (1-2-3 y 4) donde el control 1 fue antes de la intervención, el control 2 a las 48 horas del postoperatorio (P.O), el tercero a las 72 (P.O.)y el cuarto a los 7 días. En los cuales se evaluaron las variables edema, dolor, higiene bucal y trismus.

El edema se evaluó mediante el Método Computarizado Modelo Facultad de Odontología de la UCV13 mediante la toma de fotografías digitales en los cuatro controles colocando al paciente en un cefalostato con guía nasal y auditivas; de forma de obtener una posición fija y reproducible en todos los pacientes. Luego se procesaron las fotografías digitales mediante el software diseñado en el Modelo para calcular el área de edema.
El dolor fue evaluado mediante la Escala Visual Análoga (EVA) y los pacientes fueron interrogados acerca de la extensión, causa desencadenante, tiempo de aparición y duración y si necesitó medicación adicional para el control del mismo.

La higiene se evaluó de manera cualitativa en cada control y se identificó en la plantilla de controles como Buena (sutura y herida sin residuos visibles), Regular (residuos visibles sin presencia de cálculo y moderado atrapamiento de placa en la sutura) y Mala (abundantes residuos con presencia de cálculo y suturas con abundante placa), siguiendo los parámetros del Índice de Higiene Oral Modificado de Lindhe14. Mientras que el trismus se evaluó tomando la medida desde el borde incisal de los centrales superiores hasta el borde incisal de los centrales inferiores mediante regla milimetrada.

El análisis estadístico se realizó utilizando las pruebas de Análisis de Varianza para datos paralelos de las variables medidas en los controles y las diferencias entre los grupos se evaluaron mediante pruebas no paramétricas de rango de Wilconxon.


RESULTADOS:

La distribución por género y edad se muestra en los gráficos 1 y 2 respectivamente.

Gráfico 1
Distribución por género

Gráfico 2
Distribución por edad

En cuanto a la evaluación de la inflamación según el método computarizado, podemos observar que el promedio de inflamación menor se presentó en el Grupo B con un área de 3,93 cm2 seguido del Grupo A con 5,94 cm2 y por último con mayor inflamación el Grupo C con 15,91 cm2. Siendo estas diferencias estadísticamente significativas según Willconxon (p?o,05) (Gráfico 3).

Gráfico 3
Evaluación de la inflamación de acuerdo al método computarizado

Con relación al trismus, la evolución de la apertura bucal durante los controles la podemos observar en el Gráfico 4.

Gráfico 4
Evaluación de la apertura bucal

Y respecto a la evolución del dolor durante el post operatorio está representada en el Gráfico 5 donde apreciamos como el dolor manifiesta su mayor expresión a las 48 horas con tendencia a disminuir y siendo mayor en el Grupo C, seguido por el A y por último el B; siendo estas diferencias estadísticamente significativas según Willconxon (p?0,05).

Gráfico 5
Evaluación del dolor

También se correlacionó la evolución del dolor con respecto a la evolución del área de inflamación a las 48, 72 horas y 7 días, siendo la correlación entre estas variables estadísticamente significativa de acuerdo a Spierman (p?0,05) a las 48 y 72 horas más no a la semana y está representada en los Gráficos 6, 7 y 8 respectivamente.

Gráfico 6
Correlación del área de inflamación y el dolor (48 horas)

Gráfico 7
Correlación del área de inflamación y el dolor (72 horas)

Gráfico 8
Correlación del área de inflamación y el dolor (7días)

De igual forma se evaluó la correlación entre el área de edema (cm2) y el grado de apertura bucal (mm); cuyas variables son inversamente proporcionales, a las 48 y 72 horas y a la semana postoperatoria y esta correlación fue estadísticamente significativa de acuerdo a Spearman (p?0,05), lo cual es observable en los Gráficos 9, 10 y 11 respectivamente.

Gráfico 9
Correlación del área de inflamación y la apertura bucal (48 horas)

Gráfico 10
Correlación del área de inflamación y la apertura bucal (72 horas)

Gráfico 11
Correlación del área de inflamación y la apertura bucal (7 días)

DISCUSIÓN:

Los glucocorticoides son antiinflamatorios esteroideos de comprobada efectividad en el tratamiento del proceso inflamatorio de cualquier índole, incluyendo el postoperatorio de la odontectomía de terceros molares1,2,3,5,,6,7,8,10,11,12,15,16,17,18,19,20. Sin embargo, su uso ha sido tema controversial a través de los tiempos, debido a su alto potencial tóxico. A pesar de esto, muchas investigaciones se han realizado demostrando que las reacciones adversas a estos compuestos, están íntimamente relacionadas con la dosis y sobre todo con la duración de la terapia. Por lo tanto al ser utilizados como tratamiento preventivo a dosis bajas y por tiempo muy breve, no presenta tales inconvenientes5,6,7,8.

Tal es el caso del trabajo de investigación realizado por Emin Esen, Ferda Tasar y Okan Akhan15 en donde evaluaron una muestra de 20 pacientes, 9 hombres y 11 mujeres, divididos en dos grupos. Al grupo A se le administró 125 mg de Metilprednisolona (MP) intravenoso y al B (placebo), disminución considerable en cuanto al edema y al dolor postoperatorio. Para la obtención de estos resultados se valieron de estudios con tomografías computarizadas y ecosonografía para medir la inflamación. El análisis estadístico de los datos, indicó una disminución significativa en el edema, trismus, y el dolor en los pacientes con MP, situación que se repite en nuestro trabajo, ya que vimos disminuido el edema y el dolor con mayor apertura bucal postoperatoria (en los pacientes a los que se les administró MP) en los grupos A y B.

En el estudio realizado por López C., Martínez J., Donado, M.,16 donde compararon el efecto antiinflamatorio de Metilprednisolona (MP) versus Diclofenac Sódico (DS) ambos por vía oral, mediante mediciones anatómicas que le realizaron a 73 pacientes distribuidos en dos grupos a los que les administraron MP y DS, observaron en el postoperatorio de los terceros molares una disminución del edema y trismus, pero no existió diferencia estadísticamente significativas entre estos dos tratamientos, sin embargo, aclaran que clínicamente si las hubo. Este trabajo coincidió con nuestros resultados en cuanto a la disminución del edema y el trismus.

Cemil, M, Gungormus M, Kaya, 17, estudiaron a un grupo de 45 pacientes a los que le realizaron exodoncia de los terceros molares, los cuales dividieron en tres grupos para administrarles a uno, MP 25 mg intramuscular, al segundo 25 mg de MP más DS intramuscular y al tercero se les administró placebo, inmediatamente después de la intervención. Los controles los realizaron a los 2 y 7 días, encontrando disminución en cuanto al edema, dolor y trismus. Los resultados fueron estadísticamente significativos. Situación similar en nuestro estudio.

Por su parte, Schultze S., Schmelzeisen R., Frolich, S.18, evaluaron la inflamación y el dolor posrtoperatorios a la exodoncia de terceros molares en 40 pacientes, utilizando como tratamiento 400mg de Ibuprofeno y 32 mg de Metilprednisolona, ambos por vía oral, comenzando 12 horas antes de la intervención y cada 5 horas postoperatorias por dos días consecutivos. El procedimiento fue realizado en dos fases, en una se le indicaba el tratamiento con MP e Ibuprofeno y se extraían un tercer molar superior e inferior del mismo lado y en la otra fase se le indicaba un placebo e Ibuprofeno extrayendo los molares del lado contrario, comparando así, mediante ultrasonido, el grado de inflamación de cada lado por separado, observando una disminución del 56% en la inflamación con respecto al lado control, asimismo ocurrió con el dolor reduciéndolo un 68%. Situación similar se repitió en nuestros resultados con la disminución del dolor postoperatorio en los grupos a los que se les administró MP.

Orellana A., Salazar E5, estudiaron una población de 30 pacientes (9 masculinos y 21 femeninas) divididos en dos grupos, A y B, a los cuales les administraron 2ml de placebo mas Ibuprofeno 400 mg una hora antes de la exodoncia quirúrgica de los terceros molares y 8 mg de Dexametasona intramuscular junto con 400 mg de Ibuprofeno vía oral una hora antes de la intervención. Ambos grupos recibieron Ibuprofeno 400 mg cada 6 horas por dos días posteriores y Amoxicilina 500 cada 8 horas por 7 días. Las variables evaluadas, fuero edema, trismus y dolor principalmente. Realizaron controles fotográficos (fotografías digitales) y mediciones por referencias anatómicas para evaluar el edema antes de la intervención, a las 48, 72 horas y 7 días, así como la medición del dolor mediante la escala visual análoga. Los resultados obtenidos demostraron la superioridad de la terapia con Dexametasona e Ibuprofeno para el control del edema postoperatorio sobre la terapia con Ibuprofeno exclusivamente. No se encontraron resultados estadísticamente significativos en cuanto al dolor. También se demostró la ausencia de reacciones adversas al administrar Dexametasona con la posología indicada. Tomando en cuenta que la Dexametasona pertenece al grupo de los glucocorticoides, aunque de acción prolongada, encontramos resultados parecidos con respecto a la disminución del edema postoperatorio, a pesar que la MP es clasificada de corta a mediana acción. Coincidiendo igualmente con los resultados expresados por Bortoluzzi, MC, Capella, DL, Barbieri, T, Pagliarini, M, Cavalieri, T, Manfro, R. 8

Otro estudio fue realizado por Vegas y Gay-Escoda C.19 con una muestra de 35 pacientes a los que dividieron en dos grupos, al primero le administraron 40 mg de Metilprednisolona intramuscular en el masetero inmediatamente posterior a la intervención y al otro grupo no se les administró ningún corticosteroide en el masetero. Las variables estudiadas fueron, dolor, inflamación y edema utilizando mediciones anatómicas y regla milimetrada para la apertura bucal así como la escala visual análoga para el dolor. Los controles los realizaron antes de la intervención, a los 2 y 7 días postoperatorios. Los resultados fueron estadísticamente significativos con un p<0,05 concluyendo que la terapia con la Metilprednisolona inyectada en el masetero se pueden obtener muy buenos resultados. De modo que coinciden con nuestros resultados, aunque administrándola por otra vía.

Más recientemente, Acham S, Klampfl A, Truschnegg A, Kirmeier R, Sandner-Kiesling A, Jakse N11 en su estudio doble ciego de 16 pacientes a quienes administraron una dosis de Metilprednisolona (40-80mg) de acuerdo al peso corporal o placebo vía oral antes de la cirugía de terceros molares; reportaron su efectividad para la prevención del dolor, edema y trismus, al igual que lo reportado en nuestro estudio, así como también señalan la menor necesidad de analgésico en el grupo que recibió la Metilprednisolona.

Y en cuanto a la dosis de Metilprednisolona, diferimos con UStün Y, Erdogan O, Esen E, Karsli ED20, quienes en su estudio doble ciego compararon una dosis intravenosa de Metilprednisolona de 1,5/Kg de peso versus una dosis de 3 mg/Kg antes de la misma intervención y no reportaron beneficios de una mayor dosis; en cuanto al edema, dolor y trismus. Mientras que en nuestro caso; la administración de una segunda dosis (16mg) a las 24 horas demostró mayores beneficios.


CONCLUSIONES:

El método computarizado Modelo Facultad de Odontología de la UCV, mostró precisión para la medición de la inflamación, sin embargo no es 100% exacto.

La terapia con Metilprednisolona e Ibuprofeno es más efectiva que el ibuprofeno en el control del edema postquirúrgico a la odontectomía de terceros molares.

En relación con el edema y dolor, se evidenció una relación directamente proporcional, siendo estos resultados estadísticamente significativos.
En relación al edema y trismus, se evidenció una relación inversamente proporcional con resultados estadísticamente significativos.


REFERENCIAS BIBLIOGRÁFICAS:
  1. Mehra, P, Reebye, U, Nadershah, M, Cottrell, D: Efficacy of anti-inflammatory drugs in third molar surgery: a randomized clinical trial. Int J Oral Maxillofac Surg. 2013 Mar; 24(13):901-027.

  2. Markiewics, Brady: Corticoids reduce postoperative morbidity after third molar surgery: a systematic review and meta-análisis. J. Oral maxillofac. Surg. 2008;66(9):1881-94.

  3. Gersema, L, Baker,K: Use of Corticosteroids in oral Surgery. J. Oral Maxillofac Surg. 1992;50:270-277.

  4. Malavé, D., Del Valle, S.: Phlogenzym

  5. Orellana,A,Salazar,E.: Evaluación clínica de la terapia con dexametasona e ibuprofeno en la cirugía de los terceros molares retenidos. Acta Odontológica Venezolana 2007;45(1).

  6. Bhargava, D, Sreekumar K, Deshpande A: Effects of intra-space injection of Twin mix versus intraoral-submucosal, intramuscular, intravenous and per-oral administration of dexamethasone on post-operative sequelae after mandibular impacted third molar surgery: a preliminary clinical comparative study. Oral Maxillofac Surg. 2013 Mar 20.

  7. Warraich, R, Faisal, M, Rana, M, Shaheen, A, Gellrich, NC, Rana, M: Evaluation of postoperative discomfort following third molar surgery using submucosal dexamethasone - a randomized observer blind prospective study. Oral Surg Oral Med Oral Pathol Oral Radiol. 2013 Feb 27(12):757-9.

  8. Bortoluzzi, MC, Capella, DL, Barbieri, T, Pagliarini, M, Cavalieri, T, Manfro, R: A single dose of amoxicillin and dexamethasone for prevention of postoperative complications in third molar surgery: a randomized, double-blind, placebo controlled clinical trial. J Clin Med Res. 2013 Feb;5(1):26-33.

  9. Katzung, B.G.: Farmacología básica y clínica. 7a. Ed Manual Moderno. 1997.

  10. Schultze, S, Schemele, R, Frolich, J, Schemele, H : Use of Ibuprofen and Methylprednisolone for the prevention of pain and swelling after removal of impacted third molars. J. Oral Maxillofac. Surg. 1995;53(1):2-8.

  11. Acham S, Klampfl A, Truschnegg A, Kirmeier R, Sandner-Kiesling A, Jakse N. Beneficial effect of methylprednisolone after mandibular third molar surgery: a randomized, double-blind, placebo-controlled split-mouth trial. Clin Oral Investig. 2012 Oct 30.

  12. Selimovi? E, Ibrahimagi?-Seper L, Petricevi? N, Nola-Fuchs P. Pain relieve after impacted wisdom teeth extraction dependent on the drug therapy. Coll Antropol. 2011 Mar;35(1):133-6.

  13. Cedeño, J Ghanem, A: Estudio controlado sobre el efecto de la bencidamida versus diclofenac sódico en el tratamiento de la inflamación posterior a la odontectomía del tercer molar. Tesis de grado, Facultad de Odontología, U.C.V.(2002)

  14. Lindhe, J: Periodontología Clínica e Implantología Odontológica. 3ra. ed.

  15. Emin E, Tasar F, Arkhan O: Determination of the anti-inflammatory effects of the methylprednisolone on the sequelae of third molar surgery. American Association of Oral and Maxillofacial Surgeons 1999;57:1201-1206.

  16. López, C, Martínez, J, Donado, M: Uso de Metilprednisolona versus diclofenaco en el control de la inflamación y el trismo tras la cirugía del tercer molar inferior. Med Oral Pat Oral Cir 2006;11:E440-5.

  17. Cemil M, Gungormus M, Kaya O: The effect of a single dose prednisolone with and without diclofenac on pain, trismus and swelling after removal of mandibular third molars. J Oral Maxilofacial Surg Turkey, 2006;64:1761-1766.

  18. Schultze S, Schmelzeisen R, Frolich, S: Use of ibuprofen and methylprednisolone for the prevention of pain and swelling after removal of impacted third molars. American Association of Oral and Maxillofacial Surgeons 1995;53:2-7.

  19. Vegas-Bustamante, E, Micó-Llores, J, Gargallo-Albiol, J, Satorres-Nieto, M, Beryni-Aytés, L, Gay-Escada, C: Efficacy of methylprednisolone injected into the masseter muscle following the surgical extraction of impacted lower third molars. Int. J. Oral Maxillofac. Surg. 2008;37(3):260-3.

  20. UStün Y, Erdogan O, Esen E, Karsli ED. Comparison of the effects of 2 doses of methylprednisolone on pain, swelling, and trismus after third molar surgery. Oral Surg Oral Med Oral Pathol Oral Radiol Endod. 2003 Nov;96(5):535-9.