Revisiones Bibliográficas

Evaluación de las modalidades terapéuticas para la lesión central de células gigantes - Revisión de literatura

  • Maria do Socorro Aragão1 Profesora de la Disciplina de Patología Oral de la Facultad de Odontología de la Paraíba Departamento de Odontología Clínica y Servicios Sociales, Universidad Federal de la Paraíba, João Pessoa, Paraíba, Brasil.

  • Rodrigo de Azevedo Ramalho Rosas,2 Cirujano dental, práctica privada.

  • Francineide Almeida Pereira Martins, Profesora de la Disciplina de Patología Oral de la Facultad de Odontología de la Paraíba. Departamento de Odontología Clínica y Servicios Sociales, Universidad Federal de la Paraíba, João Pessoa, Paraíba, Brasil.

  • Candice Regadas Gondim3 Estudiante de Odontología de la Facultad de Odontología de la Paraíba - Departamento de Odontología Clínica y Servicios Sociales, Universidad Federal de la Paraíba, João Pessoa, Paraíba, Brasil.

  • Eduardo Dias-Ribeiro, Alumno de Postgrado de la Sección de Cirugía Bucomaxilofacial - Departamento de Estomatología, Facultad de Odontología de Bauru, Universidad de São Paulo,FOB-USP, Bauru, São Paulo, Brasil.

  • Julierme Ferreira Rocha, Alumno de Postgrado de la Sección de Cirugía Bucomaxilofacial - Departamento de Estomatología, Facultad de Odontología de Bauru, Universidad de São Paulo,FOB-USP, Bauru, São Paulo, Brasil.
Correspondencia:
Dr. Eduardo Dias Ribeiro. Sección de Cirugía Bucomaxilofacial. Departamento de Estomatología. Facultad de Odontologia de Bauru. Universidad de São Paulo C/ Al. Dr. Otávio Pinheiro Brisolla, 9-75, 17.012-901, Bauru, São Paulo, Brasil Tel: +55 (14) 3235-8258 E-mail: eduardodonto@yahoo.com.br

EVALUACIÓN DE LAS MODALIDADES TERAPÉUTICAS PARA LA LESIÓN CENTRAL DE CÉLULAS GIGANTES: REVISIÓN DE LITERATURA

Resumen

La Lesión Central de Células Gigantes (LCCG) es una lesión ósea destructiva poco común de etiología muy discutida, pudiendo ser diagnosticada a través de exámenes radiográficos de rutina o de una expansión indolora del hueso afectado. En relación al comportamiento clínico, puede ser clasificada como una lesión agresiva (presentando dolor, crecimiento rápido, expansión y perforación de las corticales, reabsorción radicular y alto índice de recurrencia) o no agresiva (crecimiento lento, generalmente asintomático, sin perforación de las corticales o reabsorción radicular y bajo índice de recurrencia). Dentro de los tipos de tratamiento quirúrgico, el curetaje y las resecciones marginales y parciales son frecuentemente utilizados. En estos casos, una reconstrucción para restablecerla anatomía y la función pueden ser necesaria, además las recurrencias son poco frecuentes, existiendo alternativas de tratamiento no quirúrgico como: administración de corticosteroide, interferón alfa y calcitonina. Son descritos muchos casos de estas terapias en la literatura con varios grados de exito, sin embargo los estudios clínicos aleatorios son raros. Teóricamente, nuevas y promisorias opciones terapéuticas, como imatinib y el OPG/AMG 162, pueden estar disponibles para estos pacientes en el futuro. Este trabajo consistió en un estudio retrospectivo, a través de una revisión de literatura, con el objetivo de identificar los tipos de tratamiento usados en los pacientes portadores de LCCG; verificar cuales son los criterios utilizados por los odontólogos al escoger el tratamiento adecuado, viendo la diversidad y complejidad de cada caso, y se menciona alguna correlación del tratamiento usado con alto índice de recidiva, contribuyendo de esta manera con una mejor calidad de vida para los pacientes.

Palabras-claves: Granuloma de células gigantes, tratamiento, calcitonina, interferón alfa, corticoesteroides.



EVALUATION OF THERAPEUTIC MODALITIES FOR THE LESION CENTRAL GIANT CELL: LITERATURE REVIEW

Abstract
The central giant cell lesion (CGCL) is an uncommon lesion of bone, with a destructive etiology fairly discussed it. Can be diagnosed through routine radiographic examinations or a painless expansion of the affected bone. Regarding the clinical behavior, the CGCL can be classified as aggressive (presents pain, rapid growth, expansion of cortical and drilling, root resorption and high rate of recurrence) or non-aggressive (slow growth, usually asymptomatic, with no drilling of the cortical or root resorption and low rate of recurrence). Among the types of surgical treatments, curettage, partial and marginal resections are often used. In those cases, a reconstruction to restore the anatomy and function may be necessary, moreover, the recurrences are common, and there are alternatives to surgical treatment such as: administration of corticosteroids, interferon alpha and calcitonin. Many cases of these therapies are described in the literature with varying degrees of success, but randomized clinical trials are rare or do not exist. Theoretically, new and promising treatment options, as imatinib and OPG/AMG 162, may be available for these patients in the future. This work consisted of a retrospective study, through a review of the literature, to identify the types of treatment used in patients with CGCL; verify what are the criteria used by surgeons to choose the appropriate treatment, because the diversity and complexity of each case, and if was mentioned a correlation of treatment used with the rate of recurrence, contributing in this way, with a better life quality for the patients.

Key words: Giant cell granuloma, treatment, calcitonin, Interferon-alpha, adrenal cortex hormones.



AVALIAÇÃO DAS MODALIDADES TERAPÊUTICAS PARA A LESÃO CENTRAL DE CÉLULAS GIGANTES: REVISÃO DE LITERATURA

Resumo
A lesão central de células gigantes (LCCG) é uma lesão óssea destrutiva incomum de etiologia bastante discutida, podendo ser diagnosticada através de exames radiográficos de rotina ou de uma expansão indolor do osso afetado. Em relação ao comportamento clínico, pode ser classificada como lesão agressiva (apresenta dor, crescimento rápido, expansão e perfuração das corticais, reabsorção radicular e alta taxa de recorrência) ou não-agressiva (crescimento lento, geralmente assintomático, sem perfuração das corticais ou reabsorção radicular e baixa taxa de recorrência). Dentre os tipos de tratamentos cirúrgicos, a curetagem e ressecções marginais e parciais são frequentemente utilizados. Nesses casos, uma reconstrução para restabelecer a anatomia e a função pode ser necessária, além disso, as recorrências são frequentes, existindo alternativas de tratamento não cirúrgico como: administração de corticosteróide, interferon alfa e calcitonina. São descritos muitos casos destas terapias na literatura com variados graus de sucesso, porém estudos clínicos randomizados são raros. Teoricamente, novas e promissoras opções terapêuticas, como o imatinib e o OPG/AMG 162, poderão estar disponíveis para estes pacientes no futuro. Este trabalho consistiu em um estudo retrospectivo, através de uma revisão de literatura, objetivando identificar os tipos de tratamento usados em pacientes portadores de LCCG; verificar quais são os critérios utilizados pelos cirurgiões ao escolher o tratamento adequado, visto a diversidade e complexidade de cada caso, e se foi mencionada uma correlação do tratamento usado com a taxa de recidiva, contribuindo, desta forma, com uma melhor qualidade de vida para os pacientes.

Palavras-chave: Granuloma de células gigantes, tratamento, calcitonina, Interferon alfa, corticosteróides.


Introducción y revisión de la literatura

La lesión central de células gigantes (LCCG) es considerada una lesión benigna intra-ósea de los maxilares, constituida por tejido celular fibroso, conteniendo múltiples focos de hemorragia, agregaciones de células gigantes multinucleadas, y ocasionalmente trabeculados óseos entrelazados 1,2. Siendo esta una lesión destructiva y poco común, corresponde a menos del 7% de todas las lesiones benignas de los maxilares 3,4.

Su etiología puede abarcar tanto quitar por causas locales como sistémicas.1,3 Esta condición afecta comúnmente a la mandíbula (70% de los casos) siendo típicamente observada en pacientes con edad entre los 10 y 30 años, habiendo una distinta predilección por el género femenino, que representa un índice de 2:14,5.

Radiográficamente puede aparecer unilocular o multilocular con márgenes bien definidas y grados variados de expansión de las corticales 3-5. Referente a las diferencias de comportamiento clínico presentadas por las LCCG, Chuong y cols. en 1986, las clasificaron como lesiones agresivas (presentando dolor, crecimiento rápido, expansión y perforación de las corticales, reabsorción radicular y alto índice de recurrencia) y no agresivas (crecimiento lento, generalmente asintomático, sin perforación de las corticales o reabsorción radicular y bajo índice de recurrencia).6

La LCCG se caracteriza histopatológicamente, por la proliferación de células mononucleadas fusiformes, ovoides y redondeadas, numerosas células gigantes multinucleadas, variando en tamaño y forma, distribuidas en un estroma ricamente vascularizado, demostrando cantidad variable de fibras colágenas. Focos hemorrágicos, depósitos de hemosiderina y material osteoide son encontrados comúnmente.5,7

Teniendo en vista las diversas alternativas de tratamiento usadas para la lesión central de células gigantes (LCCG) y las particularidades de cada caso, el presente trabajo se propone verificar, a través de un estudio retrospectivo en la literatura pertinente, la opción del tipo de tratamiento para LCCG considerado por los autores como el más eficaz, relacionándolo al comportamiento clínico de la lesión.

1-Modalidadesterapéuticas

1.1-Tratamientoquirúrgico


La enucleación y el curetaje, resección marginal, resección marginal con osteotomía periférica y resección parcial constituyen los tipos de tratamiento quirúrgicos más ampliamente utilizados para LCCG. En casos de perforación de la cortical ósea y envolvimiento de la mucosa adyacente, está indicada la remoción en conjunto con la lesión. El curetaje ha sido sustituido por criocirugía y osteotomía periférica 4,8-17.

Las LCCG del maxilar son tratadas tradicionalmente con cirugía, variando desde una biopsia excisional hasta una maxilectomía. Invasión de los tejidos blandos y extensión para la base del cráneo y otras estructuras adyacentes parecen pertenecer al comportamiento de este tipo de lesión. La resección en bloque no es recomendada como tratamiento inicial de elección, lo mismo para lesiones del maxilar localmente agresivas 14 . (Tabla 1)

1.2 - Tratamiento no quirúrgico - corticoesteroides

La administración de corticosteroide intralesional como alternativa de tratamiento no quirúrgico para la LCCG demostró resultados favorables, referentes al uso de estas sustancias 18 Inyecciones semanales aplicadas directamente en las LCCG con acetato de triamcinolona, por aproximadamente 6 semanas, han sido usadas con resultados satisfactorios 2,5.

Tratamientos publicados en la literatura, en los últimos años utilizando corticosteroides en la terapia de LCCG, enfatizando el número de pacientes, el tipo de administración y dosis, los resultados obtenidos, periodo de seguimiento de los pacientes y la recurrencia pueden ser observados en la tabla 2.

1.3 - Tratamiento no quirúrgico - calcitonina

Conforme las declaraciones de Bataineh, Al-Khateeb y Rawashdeh en 2002, la administración diaria de calcitonina representa un tratamiento alternativo de la LCCG, en la fase de la asociación del tratamiento quirúrgico con recidiva seria la mutilación facial, además de las pérdidas de dientes y de gérmenes dentarios que casi siempre son inevitables 4.

Existen dos tipos de calcitonina: la humana y del salmón. El efecto de la calcitonina de salmón es más fuerte que la calcitonina sintética de los humanos; 50 UI de calcitonina de salmón parece ser el equipotente con 75 a 90 UI de calcitonina humana, sin embargo esta puede ser menos inmunogénica 18.

De acuerdo con Beck-Mannagetta y cols. en 2004, las vías de administración más comúnmente empleadas para el uso de calcitonina son las inyecciones subcutáneas y el uso de spray nasal 23.

Revisando la literatura pertinente, observamos en la tabla 3, el número de pacientes, administración, dosis y duración del tratamiento, enfatizando los resultados obtenidos, el tiempo de acompañamiento y si hubo recurrencia o no.

1.4 - Tratamiento no quirúrgico - interferón alfa

El interferón alfa (IFN alfa) es un agente antiviral y antiangiogénico, producido por la tecnología del ADN recombinante o purificado de cultivo de células humanas. El IFN alfa suprime la producción de factores de crecimiento de los fibroblastos que están envueltos en la neoangiogénesis en tumores 18 Otra explicación para el efecto del IFN alfa es realizada a través de su exposición a las células mesenquimales en estudio in vitro. Los resultados indican que el IFN alfa actúa probablemente en la diferenciación de las células mesenquimales en osteoblastos, estimulando la actividad metabólica y promoviendo la formación ósea 31.

Goldman y cols. en 2005 instituyendo el tratamiento con calcitonina e IFN alfa en pacientes jóvenes del sexo femenino, relataron complicaciones raras asociadas al uso del IFN alfa, como el lupus eritematoso inducido por la droga y la pancreatitis secundaria 32.

Número de pacientes, duración del tratamiento, resultados obtenidos, tiempo de acompañamiento post-operatorio, necesidad de terapia quirúrgica adicional y recurrencia pueden ser observados en la tabla 4.

2 - Nuevas modalidades de tratamiento para las lesiones centrales de células gigantes

2.1 - Osteoprotegerina (OPG) y anticuerpo monoclonal humano (AMG 162) para RANKL/RANK


Proteínas que participan en la osteoclastogénese (osteoclastogénesis) son posiblemente el próximo objetivo para el control de las lesiones centrales de las células gigantes. Una de esas proteínas, RANKL esencial para este proceso fue recientemente indicada en las lesiones centrales de células gigantes36.

La formación osteoclástica envuelve la interacción entre células del estroma que expresa RANKL y osteoclastos, precursores mononucleares que expresa RANK. La proteína RANKL es una potente estimulador de actividad de reabsorción ósea osteoclástica. Este proceso es inhibido por la osteoprotegerina (OPG) o factor inhibidor de la osteoclastogénesis (OCIF), la cual es un receptor activador para RANKL y también por el anticuerpo monoclonal para RANKL, denominado de AMG162 37.

De acuerdo con estudios o investigaciones de Vered, Buchner y Dayan en 2006, el hecho de que las células gigantes de la LCCG sean consideradas osteoclastos, indica que la expansión osteolitica de estas lesiones pueden teóricamente ser controladas por agentes terapéuticos que inhiban la interacción entre RANKL/RANK como, por ejemplo, la osteoprotegerina (OPG) y el anticuerpo monoclonal para RANKL (AMG 162) 24.

Teóricamente, OPG/AMG 162 y calcitonina pueden ser sinérgicos, desde que OPG/AMG 162 inhiba la formación de células osteoclásticas, mientras que la calcitonina dificulta su función. Una eventual combinación entre estos agentes puede ser una terapia potencialmente promisora para el tratamiento de la LCCG. Desde que RANK y RANKL modulan la actividad de factor nuclear Kappa B, la cual posee un papel fundamental en la regulación de la respuesta inmune, crecimiento celular, diferenciación y apoptosis, los efectos colaterales, especialmente en tratamientos sistémicos, merecen una atención cuidadosa 38,39.

2.2 - Imatinib

Imatinib es una proteína tirosina quinase (tirosina quinasa) usada para el tratamiento de la leucemia mieloide crónica (LMC) y tumores en el estroma gastrointestinal, mediante la inhibición de las proteínas de fusión bcr-abl y proto-oncogénicas c-kit de tirosina quinasa, respectivamente. Imatinib es bien tolerado y presenta pequeños a moderados efectos colaterales, notablemente anemia y erupciones cutáneas 40.

En un estudio reciente, el efecto del imatinib en las células osteoclásticas fue examinado. Los resultados apuntan para una disminución dosis-dependiente en RANK. Estos hallazgos sugieren fuertemente que el imatinib puede ser un efectivo agente antiosteolítico y puede ser usado en el tratamiento de enfermedades esqueléticas envolviendo actividad osteoclástica excesiva, como por ejemplo las lesiones centrales de células gigantes 41.

En otro estudio reciente, de Lange y cols. en 2009, utilizaron una combinación de Imatinib y IFN alfa, durante 9 meses, observándose regresión de la lesión que continuó aún después de suspender el tratamiento 42.


Discusión

El diagnóstico precoz de la LCCG es importante, una vez que las grandes lesiones de crecimiento lento, son interceptadas al inicio, presentaron mayores opciones de un tratamiento efectivo 17.

Revisando la literatura pertinente, se observa que hay un consenso entre algunos autores, entre los cuales se destacan 2,4,5, en relación a la recomendación en la elección del tratamiento quirúrgico, siendo el tratamiento de preferencia a ser utilizado en lesión de células gigantes 4,8,9,11-14,16,17.

Kaban y cols. en 2002 enfatizan que a pesar de que la LCCG del tipo no agresiva presenta respuesta satisfactoria al tratamiento a través del curetaje; las agresivas, después de la enucleación y curetaje simples, tienden a presentar altos índices de recidiva, requiriendo generalmente una curetaje adicional más invasiva, como el uso asociado de nitrógeno líquido (crioterapia) y de la osteotomía periférica 2 Los autores enfatizan que las lesiones más agresivas o recurrentes pueden necesitar de abordajes quirúrgicos extensos, tales como resecciones marginales o parciales.2 Afirmaciones semejantes fueran hechas por Neville y cols. en 2002 5.

Por otro lado, Abu-El-Naaj y cols. en 2002 consideran la enucleación y curetaje, resección marginal, resección marginal con osteotomía periférica y resección parcial, como los tipos de tratamiento quirúrgicos más ampliamente utilizados para la LCCG 8. Otros estudios confirman esta opinión 10-16.

La aplicación de dosis sistémicas diarias de inyecciones intralesionales de corticosteorides, calcitonina exógena y el uso de interferon alfa han sido empleados como métodos alternativos no quirúrgicos para controlar lesiones agresivas o extensas que pueden resultar en deformidad significante, si fuesen tratadas quirúrgicamente 2,5,18.

Con base en las observaciones de casos clínicos, Harris recomienda la administración diaria de calcitonina, como un tratamiento alternativo de la LCCG agresiva, evitando de esa forma mutilaciones con la realización de extensas cirugías, principalmente en niños en fase de crecimiento 25. Otros estudios de acuerdo con esta información.4,5,26-29 Sin embargo, existe la consideración de Bataineh, Al-Khateeb y Rawashdeh en 2002 sobre la queja de intolerancia referida por algunos pacientes, principalmente niños 4.

Conforme relataron O'Regan, Gibb y Odell en 2001, la calcitonina no promueve la cura de la LCCG, pero produce una estabilización y regresión del tamaño de la lesión.28 Un resultado similar fue presentado por de Lange y cols. en 2006 30 contradiciendo, esta vez, los hallazgos encontrados por Pogrel en 2003 29.

De acuerdo con la literatura consultada, se verificó que hay un consenso entre los autores con relación a la eficacia de los corticosteroides en el tratamiento de la LCCG, principalmente en niños y adultos jóvenes; no obstante, existe la acotación de de Lange, van den Akker y van den Berg en 2007 en relación a la limitada eficacia de estas sustancias en un pequeño número de pacientes 18.

De acuerdo con Kaban y cols. 2002 en el tratamiento de lesiones agresivas, así sea indicado el IFN alfa como la terapéutica alternativa más eficaz en la tentativa de evitarse una resección quirúrgica, un tratamiento alternativo todavía es necesario en algunos casos 2. Observaciones similares han sido relatadas 32,33.

De los estudios evaluados, verificamos que apenas Collins en 2000 y Eisenbud y cols. en 1988 constataron completa regresión de LCCG, sometidas al tratamiento con IFN alfa sin terapia quirúrgica adicional 34,35. Mientras que, de Lange y cols. en 2006 verificaron la regresión parcial de las lesiones evaluadas33. Por otro lado, cuando fue instituida una terapéutica mixta, con Imatinib, con calcitonina o con curetaje hubo regresión completa de las lesiones 2,35,42.

Teniendo en cuenta los potenciales efectos colaterales del IFN alfa, esta terapia solamente debe ser considerada cuando otras opciones terapéuticas fallen. Probablemente, la razón por la cual la remisión total de las lesiones no puede ser alcanzada, a pesar de las altas dosis de IFN alfa, es debido al hecho de que este, no tiene ningún efecto inhibitorio directo sobre las células proliferativas tumorales 18.

Todas las terapias no quirúrgicas estudiadas hasta ahora, no poseen efecto directo sobre las células proliferativas (células mononucleares del estroma) de estas lesiones. Estas terapias actúan sobre el reclutamiento o función de las células gigantes osteoclásticas (corticosteroides, calcitonina, imatinib y OPG/AMG 162) o actúan posiblemente en células endoteliales o en la diferenciación osteoblástica (IFN alfa). Otros estudios podrían enfocar sus esfuerzos en el control de las células monucleares estromales, pues teóricamente resultaría en un mejor beneficio terapéutico. Probablemente el tratamiento con imatinib y OPG/AMG 162 serán opciones más prometedoras. Asimismo, estas sustancias todavía no fueron evaluadas en pacientes portadores de LCCG, y a corto plazo una evaluación clínica de su efectividad es obligatoria 18.

Actualmente es escaso el número de estudios clínicos aleatorios sobre las diferentes opciones de terapia de LCCG. Existe, con eso, muchos casos relatados con diferentes alternativas terapéuticas mostrando buenos resultados en pacientes seleccionados. La evaluación de un mayor número de pacientes con control adecuado, basado en protocolos definidos es necesaria, a fin de comparar adecuadamente los protocolos terapéuticos no quirúrgicos en relación al tratamiento quirúrgico, contribuyendo de esta forma a reforzar el conocimiento sobre este raro tumor óseo 43.


Conclusión

De acuerdo con los datos obtenidos, en la revisión de literatura realizada, se concluyó que:
  • Las lesiones no agresivas responden de forma satisfactoria al curetaje, presentado bajo índice de recidiva.

  • Para las lesiones agresivas, el tratamiento quirúrgico es el más frecuentemente indicado.

  • Para las lesiones recurrentes y múltiples o para controlar lesiones agresivas y extensas el tratamiento no quirúrgico parece una alternativa indicada, pudiendo ser complementada o no, por la terapia quirúrgica en segundo momento.

  • El curetaje quirúrgico es la modalidad de tratamiento que presenta los mayores índices de recidiva.

  • En las resecciones, todavía no se han registrado índices de recurrencia, sin embargo no significativamente menores en relación al curetaje.

  • En relación al tratamiento no quirúrgico, existen muchos casos relatados demostrando diferentes índices de recidivas, evidenciándose buenos resultados en pacientes seleccionados. Sin embargo, la falta de estudios clínicos aleatorios en este aspecto para los tratamientos no quirúrgicos, no permite una evaluación, a través del control adecuado basado en protocolos definidos.
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